Nat Genet：新发现！相同的基因或能以不同方式来驱动不同类型髓母细胞瘤的发生！

转录因子是常见的癌症驱动基因，其基于精准的起源细胞常常表现出明显的特异性。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“ZIC1 is a context-dependent medulloblastoma driver in the rhombic lip”的研究报告中，来自多伦多大学等机构的科学家们通过研究揭示了一种名为髓母细胞瘤（medulloblastoma）的最常见儿童恶性脑瘤是如何随着机体小脑的发育而出现的。

文章中，研究人员发现，相同的基因ZIC1或能通过不同的环境依赖性机制来驱动高度相似的癌症，相关研究结果对于肿瘤预防和治疗有着直接的意义。医学博士Michael Taylor收获到，髓母细胞瘤起源于小脑中发育神经元的恶性转变，尽管髓母细胞瘤的很多驱动基因都是已知的，但很多其它基因研究人员并不清楚；在当前研究中，我们调查了ZIC1基因，其在机体中枢神经系统的发育过程中扮演着至关重要的角色。

这项研究中，研究人员对名为G4和SHH两类人类髓母细胞瘤进行了相关研究，其被怀疑是由发育中的小脑中的一个共同的细胞起源而来，研究人员指出，G4和SHH髓母细胞瘤的ZIC1基因中存在能驱动癌症生长的突变，但其却是通过不同的机制来实现的。G4髓母细胞瘤含有ZIC1突变，其能产生失去功能的蛋白质，相比之下，SHH髓母细胞瘤所含有的ZIC1突变会产生具有与原始基因不同的新功能，髓母细胞瘤中驱动肿瘤的ZIC1突变或许具有一定的环境依赖性。

髓母细胞瘤的亚群特异性染色质景观的表征

不同的ZIC1突变会影响机体小脑菱唇区域（rhombic lip area）中的细胞，而肿瘤也会以截然相反的方式出现，这就表明，ZIC1是正常和转化的菱唇区域中的一个关键的发育调节子。支持ZIC1突变作为髓母细胞瘤真正驱动事件的作用，研究人员发现，ZIC1的过量表达会促进SHH髓母细胞瘤前体细胞的恶变。识别出同一基因的突变如何驱动不同的髓母细胞瘤或许对于开发新型疗法具有非常重要的意义。

本文研究强调了在设计治疗每种髓母细胞瘤的方法之前识别出真正环境的重要性，在一个亚群中，ZIC1的突变会产生活性蛋白，而这些蛋白是潜在能被抑制的良好靶点；而在另一个亚群中，其则是一种功能丧失的突变，因此恢复其功能或许就能作为一种潜在的治疗途径。综上，本文研究结果表明，不同的ZIC1突变会以截然相反的方式来影响菱唇区域中的细胞，这就表明，ZIC1在正常和转化的菱唇区域中是一种关键的发育转录调节因子，同时研究人员还识别出ZIC1或许是髓母细胞瘤中一种精细的环境依赖性驱动基因。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lee, J.J.Y., Tao, R., You, Z. et al. ZIC1 is a context-dependent medulloblastoma driver in the rhombic lip. Nat Genet (2025). doi：10.1038/s41588-024-02014-z