Nature：促进早期大脑健康生长的基因也可促进成年时的胶质母细胞瘤产生

在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员在年轻的大脑中发现了一种称为三潜能中间祖细胞（tripotential intermediate progenitor cell, Tri-IPC）的干细胞，这种干细胞能够形成在肿瘤中发现的细胞。这一突破可能解释了成体脑细胞如何利用发育过程来刺激胶质母细胞瘤等致命脑癌中观察到的爆炸性生长。他们在对生命最初二十年的人类脑细胞进行广泛的基因组研究时取得了这一发现。

相关研究结果于2025年1月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex”。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校神经学教授Arnold Kriegstein博士说，“许多脑部疾病始于不同的发育阶段，但到目前为止，我们还没有一个全面的路线图来简单地了解健康的大脑发育。我们的图谱突出了人类大脑生长背后的遗传程序，这些程序在特定形式的大脑功能障碍中出错。”

这项新的研究测量了从捐赠的大脑样本中提取的细胞中的基因表达。这些作者追踪了每个细胞的原始位置，以帮助解释大脑如何建立连接。除了发现了一种可以解释成年时期胶质母细胞瘤遗传学的早期干细胞外，这些数据还提示着自闭症的起源。他们将这些数据作为该领域的资源发表，用于了解各种其他脑部疾病。

论文共同通讯作者兼论文共同第一作者、Kriegstein实验室博士后研究员Li Wang博士说，“我们的研究描绘了人类大脑发育最详细的画面之一。基于临床和实验室观察的理论如今可以用这些硬数据进行测试，我们很高兴看到该领域还能用它做些什么。”

样本揭示了一个宝藏

大多数关于发育中大脑的研究都是在动物模型中进行的，这些模型充其量是人类大脑的松散替代品。

这些作者认为通过研究人脑本身可以获得有价值的新见解。他们与美国国家卫生研究院的神经生物库（NeuroBioBank）和与加州大学旧金山分校有关联的当地医院合作，获取大脑样本。这些样本来自27名从早年到青春期的个体，被送往加州大学旧金山分校，并分析了数千个个体细胞的基因表达。

基因表达是指储存在染色体中的DNA如何被复制成RNA——短暂的遗传信息——然后被用作表达蛋白的模板。通过测量RNA，他们可以深入了解这些细胞的行为。

Kriegstein说，“RNA降解很快，你需要有非常原始的组织才能获得可用的数据。对于Wang和他的同事来说，对这种组织进行如此高分辨率的基因组测试是一个巨大的进步。”

这些作者分析了每条染色体的哪些部分可用于在每个细胞中表达基因。他们还标记了大脑中每个细胞的来源。

他们专注于从大脑皮层的前部和后部提取的细胞，其中大脑皮层是人类负责学习、记忆和语言的区域。Wang说，“RNA本身并不能说明细胞行为的全部情况。通过同时测量同一细胞中的RNA和染色质状态，然后将每个细胞映射回大脑的结构，我们可以开始了解大脑发育的全貌。”

发育中的大脑中出现了一组自闭症风险基因

自闭症不是由单个基因突变引起的，而是由许多基因突变的组合引起的。这些作者发现，许多与自闭症相关的基因在任何症状出现之前就被未成熟的神经元激活了。他们说，这些基因的突变可能会干扰年轻大脑的生长，导致自闭症。

Wang说，“当年轻的神经元仍在生长的大脑中迁移并弄清楚如何与其他神经元建立联系时，这些基因表达程序就变得活跃起来。如果在这个阶段出了什么问题，那些成熟的神经元可能会对去哪里或做什么感到困惑。”

针对发育中的人类新皮层的多组学研究

由于这项研究没有研究来自自闭症患者的组织，因此目前尚不清楚自闭症在大脑中是如何产生的。但是，这些数据将许多与自闭症相关的遗传变异与作为生长中大脑的组成部分的细胞联系起来。

Kriegstein说，“人们谈论将这些点连接起来，以得出自闭症是如何出现的，从某种意义上说，我们确定了许多在发育关键点驱动自闭症的点。这个发育部分可能值得进一步研究，以便解开自闭症的所有谜团。”

早期大脑生长程序可能在以后的生活中用于肿瘤生长

当这些作者筛选他们的数据时，Wang注意到一种称为Tri-IPC的干细胞似乎准备做一些不寻常的事情。这些未成熟的细胞已经开始表达通常在三种成熟细胞类型中发现的基因。

发育中大脑内的许多干细胞只成熟为一种细胞类型，如神经元或支持细胞。有些可以成熟为两种细胞类型。但是Tri-IPC可以成熟为三个细胞谱系：两种类型的称为胶质细胞的支持细胞和一种类型的神经元。

这些作者认为，这种能力可能使其在以后的生活中产生胶质母细胞瘤，因为这种肿瘤也含有三种相似的细胞类型。

Kriegstein说，“胶质母细胞瘤一直具有挑战性，因为它是如此异质。Wang发现了一种能够制造所有三种胶质母细胞瘤细胞类型的前体细胞。”

这一发现验证了一种广泛持有的理论，即肿瘤劫持了基因生长程序，导致成年时期生长失控，并可能为从源头治疗胶质母细胞瘤提供一条新的途径。

Wang说，“通过了解一种干细胞在发育中大脑内产生三种细胞类型的背景，我们可能在它在癌症期间再次出现时中断这种生长。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Li Wang et al. Molecular and cellular dynamics of the developing human neocortex, Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08351-7.