Nature：器官借用策略——研究揭示将肝脏重编程为“第二胸腺”以对抗免疫衰老

衰老（Ageing）始终是一个令人着迷却又略带感伤的主题。我们常把免疫系统比作身体的卫戍部队，但遗憾的是，这支部队的指挥部：胸腺（Thymus），是人体中最早开始“退休”的器官之一。

从青春期开始，胸腺便开始发生退化（Involution），原本充满活力的淋巴组织逐渐被脂肪取代。这种退化不仅仅是结构上的改变，更是功能的丧失：初始T细胞（Naive T cells）的输出急剧减少，T细胞受体（TCR）的多样性坍塌。这就好比一支军队不再招募新兵，只剩下老兵在苦苦支撑。随着时间推移，这些外周T细胞逐渐耗竭、功能失调，导致老年个体在面对新出现的病原体、疫苗接种以及癌症时，显得力不从心。

过去几十年，为了逆转这一过程，研究人员尝试了各种策略：使用激素、生长因子，甚至是异体共生（Heterochronic parabiosis）。虽然我们在理解免疫衰老机制上取得了长足进步，但在临床转化上，这些手段往往受限于有限的疗效或严重的毒副作用。

12月17日，《Nature》的研究报道“Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity”，为免疫衰老领域投下了一枚震撼弹。研究人员提出了一种开创性的设想：既然胸腺已经不可逆地萎缩，我们能否在体内寻找另一个器官，将其暂时改造为“免疫工厂”，来替代胸腺分泌关键的滋养因子？

衰老的轨迹：在数百万个数据点中寻找失落的信号

要修复一个复杂的系统，首先必须通过极其精细的手段绘制出它的故障图谱。研究人员并没有盲目地尝试各种因子，而是首先进行了一场规模宏大的“侦探行动”。

他们对小鼠全生命周期的外周血T细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和TCR测序，同时对胸腺这一T细胞“孵化器”进行了空间转录组学（Spatially resolved transcriptomics）分析。这项工作的数据量是惊人的：经过严格的质量控制，数据集包含了约97,000个循环T细胞的转录组数据，以及覆盖了从出生到90周龄小鼠胸腺约126万个位置的空间阵列。

通过对这些海量数据的深度挖掘，一幅清晰的衰老图景徐徐展开。随着年龄增长，T细胞的状态发生了根本性偏移：标志着“年轻”的初始T细胞基因（如 Tcf7、Sell 和 Ccr7）表达显著下调，而代表“耗竭”和“衰老”的基因表型则占据了主导。

更关键的发现来自于对细胞间通讯的推断。研究人员利用空间邻近性作为标尺，去捕捉那些在衰老过程中丢失的“对话”。他们发现，胸腺皮质上皮细胞（cTECs）与胸腺细胞之间的信号交流在衰老过程中显著下降，而髓质区域的相互作用则相对保留。这种精细的空间分辨率让我们第一次看到了免疫衰老的“震中”究竟在哪里。

通过整合空间相互作用分析与外周血T细胞的基因集富集分析（ssGSEA），研究人员最终锁定了三条随年龄增长而显著衰减的关键信号通路：Notch信号通路、Fms样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）通路，以及白细胞介素-7（IL-7）信号通路。

Notch信号（由配体DLL1介导）

是T细胞命运决定的关键指令，如同新兵入伍的“通过令”。

IL-7

是T细胞生存和增殖必不可少的营养素，是维持T细胞库稳态的基石。

FLT3L

虽然主要以支持树突状细胞（DC）闻名，但在胸腺早期祖细胞的维持中也扮演着重要角色。

数据不仅显示这些配体在老化的胸腺微环境中表达下降，更重要的是，外周血和胸腺内的T细胞中，这三条通路下游的靶基因表达也同步降低。这意味着，系统性的信号匮乏是导致免疫衰老的核心原因之一。

移花接木：将肝脏重编程为“第二胸腺”

找到了缺失的信号，下一步就是如何补回它们。传统的重组蛋白注射面临着巨大的挑战：半衰期极短，需要频繁高剂量给药，而这往往会引发严重的毒性反应。此外，Notch配体（如DLL1）是跨膜蛋白，需要细胞间的接触才能发挥作用，根本无法通过简单的注射可溶性蛋白来模拟。

这里，研究人员展示了极其巧妙的工程学思维。他们没有试图去修复萎缩且纤维化的胸腺，那是一条布满荆棘的老路。他们将目光投向了肝脏。

为什么是肝脏？肝脏拥有独特的血流动力学特征，是体内蛋白质合成能力最强的器官，即便在晚年，其合成功能也保存得相对完好。更重要的是，肝脏具有诱导和维持适应性免疫的潜力。如果能让肝细胞暂时表达这些缺失的因子，肝脏巨大的表面积和丰富的血流就能将其转化为一个高效的信号发射台。

研究人员设计了一种封装了编码 DLL1、FLT3L 和 IL-7（统称为 DFI）信使RNA（mRNA）的脂质纳米颗粒（LNP）。这种LNP配方（使用SM-102脂质）能够精准地靶向肝脏。

这就好比给肝脏下达了一道临时的“生产指令”。

实验结果证实了这一策略的可行性。在静脉注射DFI mRNA-LNP后，这些外源mRNA几乎全部在肝脏中被翻译。原代肝细胞不仅在细胞表面高表达了跨膜蛋白DLL1，还向血液中分泌了具有生物活性的IL-7和FLT3L。

有趣的是，mRNA技术在这里展现出了超越重组蛋白的独特优势。以IL-7为例，注射重组IL-7蛋白会在血液中产生瞬间的极高浓度峰值，随后迅速跌落；而mRNA产生的IL-7则呈现出一种低振幅但更持久的释放模式。更值得注意的是，分泌出的IL-7有很大一部分会结合在肝脏的细胞外基质（Extracellular Matrix）上，形成一个局部的“细胞因子库”，这可能为流经肝血窦的免疫细胞提供了一个持续的信号刺激环境，同时也避免了全身高浓度细胞因子带来的毒性。

逆流而上：重塑造血层级与T细胞库

当这套“肝脏免疫工厂”启动后，衰老小鼠的体内发生了什么？

研究人员对72周龄（相当于人类老年）的小鼠进行了为期28天的DFI治疗（每周两次）。结果令人振奋：DFI治疗显著增加了外周血和脾脏中初始CD4+和CD8+ T细胞的比例和绝对数量。

为了探究这些新出现的T细胞究竟来自哪里，研究人员进行了深入的溯源分析。通过TCR测序，他们发现DFI治疗后T细胞克隆性并没有增加，排除了现有T细胞通过稳态增殖（Homeostatic proliferation）自我扩增的可能性。这一结果有力地指向了同一个结论：胸腺输出功能的恢复。

事实的确如此。虽然老年小鼠的胸腺在物理尺寸上没有恢复到年轻时的壮观，但其细胞构成发生了质的飞跃。利用Rag2-eGFP报告小鼠（能够标记近期产生的胸腺迁出细胞），研究人员观察到，DFI治疗诱导了胸腺细胞内Rag2表达的迅速回升，并在28天后使成熟单阳性CD4+和CD8+胸腺细胞的数量向年轻水平靠拢。外周血中T细胞受体切除环（TRECs）水平的升高，也提供了近期胸腺迁出细胞（Recent Thymic Emigrants）增加的确凿证据。

这种恢复不仅仅局限于胸腺内部，DFI实际上是在重塑整个造血系统的上游供应链。

我们知道，衰老会导致造血干细胞（HSCs）偏向髓系分化，而淋巴系潜能受到抑制。研究数据表明，虽然DFI并没有改变衰老HSC的髓系偏向性（这是很难逆转的表观遗传特征），但它在下游的一个关键节点上发挥了作用：它强力扩增了骨髓中的通用淋巴样祖细胞（Common Lymphoid Progenitors, CLPs）。

在衰老过程中，CLPs通常是极度匮乏的。DFI不仅增加了骨髓中CLP的数量，更关键的是，它增加了循环血液中表达 CCR9 的CLP数量。CCR9是一种趋化因子受体，是CLP向胸腺归巢的“导航仪”。研究发现，在DFI治疗的小鼠中，CLP表面的CCR9水平从骨髓到胸腺呈现出上升趋势，完美复刻了年轻动物体内的动态模式，而这一现象在未治疗的老年小鼠中是缺失的。

修复逻辑链条：

肝脏表达DLL1 + 全身性FLT3L和IL-7
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骨髓中扩增淋巴样祖细胞（“扩充兵源”）
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上调CCR9引导祖细胞迁移至胸腺（“精准导航”）
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支持胸腺内发育成熟（“强化训练”）
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源源不断向外周输送新鲜初始T细胞（“生力军出征”）

唤醒沉睡的防线：疫苗反应的质变

拥有了更多年轻的T细胞，是否意味着免疫功能的真实提升？毕竟，数量不代表质量。为了验证这一点，研究人员选择了疫苗接种作为“试金石”。

众所周知，老年人对疫苗（如流感疫苗、新冠疫苗）的反应通常较差。在成年（6周龄）和老年（72周龄）小鼠的对比实验中，老年小鼠接种佐剂OVA疫苗后，其抗原特异性CD8+ T细胞的扩增能力、细胞因子（IL-2和IFNγ）的分泌能力都显著弱于年轻小鼠，表现出明显的免疫衰老特征。

然而，在接种疫苗前接受DFI预处理的老年小鼠，交出了一份惊艳的答卷。DFI治疗使得抗原特异性CD8+ T细胞的数量增加了一倍，达到了与年轻小鼠相当的水平。

更重要的是，DFI不仅仅是“催生”了T细胞，它还改善了T细胞的“体质”。在衰老过程中，T细胞倾向于积累PD1高表达、CD62L低表达的耗竭/效应记忆表型，这种表型在反复抗原刺激下会进一步恶化。但经过DFI调理的老年小鼠，在疫苗接种后保留了更高比例的初始表型，并显著减少了耗竭样细胞的比例。

通过建立数学模型，研究人员将这些免疫指标换算成了“免疫学年龄”。结果显示，DFI治疗有效地将老年小鼠的疫苗免疫反应年龄年轻化了约24周。考虑到小鼠的平均寿命，这相当于人类年轻了十几二十岁。这有力地证明，衰老的免疫系统并非无可救药，只要给予正确的信号刺激，它依然保留着产生强效免疫应答的潜力。

攻克坚堡：逆转肿瘤免疫治疗的耐药性

如果说疫苗是演习，那么癌症就是真正的战争。随着年龄增长，肿瘤免疫治疗（如PD-1/PD-L1阻断剂）的疗效往往大打折扣。这是临床上一个巨大的痛点：最需要癌症治疗的老年群体，往往是对免疫疗法反应最差的群体。

研究人员在黑色素瘤（B16-OVA）和结肠癌（MC38-OVA）模型中测试了DFI的抗肿瘤潜力。在这些模型中，单独使用抗PDL1抗体对老年小鼠几乎无效，肿瘤生长迅速，生存期极短。

当引入DFI后，情况发生了戏剧性的逆转。在侵袭性极强的B16-OVA黑色素瘤模型中，DFI与抗PDL1抗体的联合治疗使得40%的老年小鼠实现了肿瘤的完全消退（Complete Rejection），而对照组在三周内全部死亡。即便是在已经形成肿瘤后才开始给予DFI治疗，也能显著延缓肿瘤进展并延长生存期。

这种疗效背后的机制是什么？对肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的单细胞测序和四聚体染色揭示了答案。虽然TIL的总数没有剧烈变化，但CD8+ T细胞的比例显著上升，导致CD4:CD8比值下降——这是预后良好的标志。

更深入的分析发现，DFI治疗不仅增加了肿瘤特异性CD8+ T细胞的数量，还改变了它们的转录状态。在DFI治疗组中，肿瘤特异性T细胞表达更低水平的耗竭相关基因（如 Havcr2、Lag3、Pdcd1），同时保持了更高的克隆多样性（Clonal diversity）。这意味着，DFI不仅动员了更多的特异性T细胞进入战场，而且这些士兵装备更精良，战术更多样，更不容易陷入疲劳战。

这一点至关重要：免疫检查点抑制剂（ICI）起效的前提是体内存在一群随时准备战斗的T细胞（T cell priming）。衰老导致这群细胞储备不足，而DFI恰恰补足了这一短板，将原本对ICI不敏感的“冷”肿瘤环境，转变成了火热的免疫战场。

安全的边界：在增强与失控之间平衡

任何增强免疫力的尝试，都必须面对一个幽灵：自身免疫病（Autoimmunity）。如果我们将免疫系统“调高”了，会不会导致它开始攻击自身组织？

历史上的教训是惨痛的。过去使用重组IL-2或IL-7的临床试验，常伴随着严重的细胞因子风暴或自身免疫反应。然而，DFI策略在安全性上表现出了极高的水准。

研究人员对接受DFI治疗的老年小鼠进行了详尽的病理学检查。尽管这三种因子在体内维持了较长时间的生物利用度，但小鼠的体重、肝酶指标均未见异常，肝脏组织病理切片也仅显示极轻微的炎症反应，未见明显的肝损伤或纤维化。相比之下，按照同样方案注射重组蛋白的小鼠，体内出现了GM-CSF、IL-10、IL-12和IL-1β等炎症因子的剧烈升高，验证了重组蛋白疗法的高风险。

为了进一步“诱发”自身免疫反应以测试极限安全性，研究人员使用了极易患1型糖尿病的NOD小鼠模型，以及实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型。令人欣慰的是，DFI治疗并没有加速糖尿病的发病，也没有加重EAE的病情或中枢神经系统的炎症脱髓鞘病变。在转基因Act-mOVA小鼠模型（这种小鼠对OVA抗原具有中枢耐受）中，DFI也没有打破已建立的免疫耐受。

这意味着，DFI增强的是对外来抗原的识别和反应能力，而并没有盲目地激活针对自身的攻击性。它似乎在增强免疫“弹性”的同时，保留了免疫系统最宝贵的自我约束能力。

此外，基于mRNA的疗法具有天然的可逆性。研究显示，停止治疗28天后，胸腺输出功能回落至基线水平，外周免疫细胞的构成也逐渐恢复。虽然停止治疗后疫苗保护效应会随时间减弱，但这恰恰是安全性的保障——免疫调节作用仅在给药窗口期内存在，一旦出现不良反应，停药即可逆转，不会造成永久性的系统改变。

重新思考器官的定义

这项研究不仅仅是一次技术上的胜利，它在概念上对我们提出了新的挑战和启发。

长久以来，我们习惯于“一个器官，一种功能”的思维定式：胸腺负责造T细胞，肝脏负责代谢。但该研究告诉我们，这种解剖学的边界并非不可逾越。通过mRNA技术，我们可以瞬时地赋予肝脏这一代谢中枢以免疫学功能，使其代偿已经衰老的胸腺。

这种“器官借用”或“分布式免疫重建”的思路，为治疗衰老相关疾病开辟了全新的维度。我们不再需要苦苦通过干细胞移植或复杂的胸腺再生手术来解决问题，而是可以利用体内现有的、功能完好的器官作为生物反应器，去修补那些损坏的环节。

当然，从实验室的小鼠到人类临床，仍有漫长的路要走。尽管短期安全性数据令人鼓舞，但长期持续暴露于这些生长因子下的潜在风险仍需谨慎评估。然而，这项研究提供的数据之坚实、逻辑之严密、效果之显著，足以让我们对未来充满期待。

这不仅是关于让老年人对流感疫苗反应更好，或者是让抗癌药物更有效。这是关于我们在分子层面理解生命、修补生命的能力。随着mRNA技术和系统生物学的深度融合，也许在不久的将来，通过一次简单的静脉注射，我们就能唤醒体内那个沉睡已久的、年轻的免疫灵魂。

生命的韧性，或许就藏在这些被我们重新定义的细胞对话之中。

参考文献

Friedrich MJ, Pham J, Tian J, Chen H, Huang J, Kehl N, Liu S, Lash B, Chen F, Wang X, Macrae RK, Zhang F. Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity. Nature. 2025 Dec 17. doi: 10.1038/s41586-025-09873-4. Epub ahead of print. PMID: 41407851.