Cell Death & Differ：为脑损伤“炎症风暴”刹车，南京医科大学林超团队发现USP4是“加速器”，其抑制剂可保护大脑认知功能
来源：iNature 2026-05-18 10:16
该研究结果揭示了USP4在促进TBI后ZBP1介导的炎症小体激活、小胶质细胞死亡及认知损伤中的关键作用，凸显了其作为治疗靶点的潜力。
创伤性脑损伤（TBI）中的继发性损伤以损伤相关分子模式的异常释放和促炎细胞因子的过度产生为特征。神经炎症是TBI的标志性表现。然而，免疫细胞如何导致认知缺陷及继发性炎症病理的机制仍不完全清楚。
2026年5月6日，南京医科大学林超独立通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为USP4 modulates ZBP1 ubiquitination to regulate microglial PANoptosis and functional outcomes following traumatic brain injury的研究论文。
该研究发现TBI后触发了ZBP1介导的小胶质细胞PANoptosis——一种由先天免疫驱动的独特形式的炎症性细胞死亡。作者进一步证实，小胶质细胞PANoptosis是由血红素和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的协同作用诱导的。
在机制上，作者鉴定出USP4是小胶质细胞中ZBP1的关键去泛素化酶。研究发现，USP4与ZBP1相互作用，对其进行去泛素化修饰并维持其稳定性。值得注意的是，AKT介导的磷酸化对于维持USP4蛋白稳定性至关重要。使用Vialinin A对USP4进行药理学抑制，可导致ZBP1降解、减少小胶质细胞PANoptosis，并改善TBI相关的功能缺陷。此外，发现USP4表达水平与重度TBI患者的预后呈负相关。
综上所述，该研究结果揭示了USP4在促进TBI后ZBP1介导的炎症小体激活、小胶质细胞死亡及认知损伤中的关键作用，凸显了其作为治疗靶点的潜力。
创伤性脑损伤（TBI）是儿童和青壮年死亡及长期致残的主要原因，通常由机动车碰撞、跌倒、运动相关损伤或物理创伤所致。全球每年新发病例估计为5500万至7400万例，其中约40%的幸存者会出现慢性神经与精神后遗症，由此产生的年度经济负担超过800亿美元。目前的临床管理仍以支持性治疗为主，侧重于缓解症状，而非针对潜在病理机制。
TBI最具破坏性的后果通常在初次事件发生数月至数年后显现，并由原发性机械损伤引发的继发性损伤级联反应所驱动。由于原发性损伤机制通常对治疗不敏感，阐明继发性损伤的分子基础对于开发有效干预措施至关重要。
小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫哨兵，在神经元损伤后释放的损伤相关分子模式（DAMPs）刺激下迅速激活。虽然激活的小胶质细胞会促进神经炎症和继发性损伤，但越来越多的证据也表明，小胶质细胞的再殖在内源性组织修复中发挥着关键作用。
图1. 创伤性脑损伤（TBI）中小胶质细胞全景性凋亡的示意图（摘自Cell Death & Differentiation ）
在众多内源性DAMPs中，血红素是一种强效的危险信号，与包括TBI在内的多种病理状况相关。红细胞溶解会向脑实质释放游离血红素，从而触发先天免疫应答。这种过度激活导致促炎细胞因子大量产生，引发致病性细胞因子风暴。除释放细胞因子外，先天免疫激活还会触发多种形式的调控性细胞死亡。
小胶质细胞死亡，包括细胞焦亡、细胞凋亡、坏死性凋亡和铁死亡，在继发性损伤部位常见；然而，非特异性的抗细胞死亡疗法在临床上取得的成功有限。PANoptosis是一种新近定义的程序性细胞死亡形式，它将细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡的分子机制整合为一条统一的、高度炎症性的信号通路。
PANoptosis由模式识别受体启动，通过形成涉及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）和受体相互作用蛋白激酶（RIP kinases）的PANoptosome复合体进行，其中Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）作为关键的上游调节因子。
在本研究中，作者发现血红素（一种DAMP）与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（一种细胞因子）的联合刺激，通过ZBP1依赖性机制诱导小胶质细胞发生PANoptosis，从而加剧继发性脑损伤。
作者进一步确定泛素特异性蛋白酶4（USP4）是一个关键调节因子，它通过去泛素化作用稳定ZBP1，进而促进PANoptosis。这些发现表明，USP4及其药理学抑制有望成为减轻神经炎症、改善TBI预后的治疗策略。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01749-y
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