CMJ：科学家有望利用甲氨蝶呤来治疗人类肝细胞癌

肝癌是全球最普遍且最致命的癌症之一，大多数患者确诊时已是晚期，因此患者可选择的治疗手段很少，不幸的是，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）的一线药物或许并不有效，临床治疗效益也并不高。在过去几年里，科学家们一直在尝试通过分析特定的遗传异常以及其影响疾病表现和进展的方式来开发治疗肝细胞癌的新方法，CTNNB1基因就是肝细胞癌中最常发生突变的基因，其编码着名为β-连环蛋白（β-catenin）的特殊蛋白质；这种蛋白质的突变版本能抵抗降解，从而就会促使其在受影响的细胞中不断积累，随着时间延续，过量的β-连环蛋白就会促使Wnt信号通路失调，从而引起失控的细胞增殖，然而，目前尚没有针对β-连环蛋白相关通路的疗法获批。

在此背景下，近日，一篇发表在国际杂志Chinese Medical Journal上题为“Oncogenic β-catenin-driven liver cancer is susceptible to methotrexate-mediated disruption of nucleotide synthesis”的研究报告中，来自中国科学院等机构的科学家们通过研究采用了一种不同的方法，他们开始研究确定是否当前的化疗药物能有效治疗β-连环蛋白激活的肝癌。老药新用时一种非常具有吸引力的策略，因为其能降低药物开发的总体成本并缩短开发的时间。

为了实现这一目标，研究人员首先利用12种广泛使用的化疗药物来进行筛选试验，通过利用培养的遗传修饰化细胞以及接种了能表达突变CTNNB1基因的皮下肿瘤的小鼠进行研究后，演技组合发现，药物甲氨蝶呤（MTX，methotrexate）或许能有效抵御β-连环蛋白激活的细胞，甲氨蝶呤是一种广泛用于治疗诸如银屑病、类风湿性关节炎和某些类型癌症的药物。随后研究人员还在体外和体内对β-连环蛋白所激活的人类肝癌细胞进一步研究验证了甲氨蝶呤的有效性和选择性。

科学家有望利用甲氨蝶呤来治疗人类肝细胞癌。

图片来源：Chinese Medical Journal (2023). DOI:10.1097/CM9.0000000000002816

随后研究人员调查了促使甲氨蝶呤有效抵御β-连环蛋白激活的细胞背后的分子机制，有意识的是，甲氨蝶呤并不能直接影响β-连环蛋白信号，通过对该药物所产生的特定代谢改变进行分析后，研究者表示，其或许能抑制β-连环蛋白促进的核苷酸合成，而这种合成则会导致恶性肿瘤的发生。研究者Zhang说道，甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，其是核苷酸代谢的抑制剂，能阻断二氢叶酸向四氢叶酸的转变，从而阻碍增殖癌细胞的核苷酸合成，进一步实验结果表明，β-连环蛋白激活的核苷酸合成的功能失调本身首先就会促使突变细胞对甲氨蝶呤疗法敏感。

乙肝病毒诱导的慢性肝炎是诱发肝细胞癌的主要风险因素，为了使得动物模型实验更贴近临床，研究人员开发出了具有HBV转基因和β-连环蛋白激活肝脏的小鼠，三个月后，相比未治疗的小鼠而言，接受甲氨蝶呤治疗的小鼠机体中肿瘤发生率明显降低了，最大肿瘤的体积缩小了且对其体重的影响也相对较小。研究者认为，甲氨蝶呤有望成为目前治疗CTNNB1突变的肝癌的一线疗法的替代疗法。

综上，本文研究结果表明，甲氨蝶呤是一种治疗β-连环蛋白过度激活肝癌的潜在化疗制剂，由于对甲氨蝶呤的重新定向具有风险低、时间段、药物研发投入少等优点，因此研究人员认为很有必要进行相应的临床试验来检测β-连环蛋白突变肝癌的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Liu, Fangming，Wu, Yuting，Zhang, Baohui, et al. Oncogenic β-catenin-driven liver cancer is susceptible to methotrexate-mediated disruption of nucleotide synthesis, Chinese Medical Journal (2023). DOI:10.1097/CM9.0000000000002816