Science：新研究表明通用流感疫苗的设计可能比预期的更具挑战性
来源：本站原创 2020-06-27 09:21
2020年6月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、弗雷德-哈金森癌症研究中心、华盛顿大学和中国香港大学的研究人员发现一些常见的流感病毒毒株有可能发生突变来逃避由通用流感疫苗引起的广效抗体。这些研究结果突显了设计这类疫苗面临的挑战，应当有助于指导疫苗开发。相关研究结果发表在2020年6月19日的Science期刊上，论
2020年6月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所、弗雷德-哈金森癌症研究中心、华盛顿大学和中国香港大学的研究人员发现一些常见的流感病毒毒株有可能发生突变来逃避由通用流感疫苗引起的广效抗体。这些研究结果突显了设计这类疫苗面临的挑战，应当有助于指导疫苗开发。相关研究结果发表在2020年6月19日的Science期刊上，论文标题为“Different genetic barriers for resistance to HA stem antibodies in influenza H3 and H1 viruses”。论文第一作者为斯克里普斯研究所的博士后研究员Nicholas Wu博士和斯克里普斯研究所的研究员Andrew Thompson博士。
在这项研究中，这些研究人员发现有证据表明，作为最常见的流感病毒亚型之一，H3N2可以相对容易地发生突变，以逃避两种被认为可以阻断几乎所有流感病毒毒株的抗体。不过，他们发现，对另一种常见亚型H1N1来说，要逃脱同样具有广泛中和作用的抗体要困难得多。
目前流感研究的主要目标之一是开发一种能够诱导广泛中和抗体（broadly neutralizing antibody, bnAb）的通用疫苗，从而使得人们长期免受流感病毒感染。
论文通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系主任Ian Wilson博士说，“这些结果表明，在设计通用流感疫苗或开发使用bnAb的通用流感治疗方法时，我们需要弄清楚如何让流感病毒更难通过抗性突变逃脱。”
通用疫苗的前景
流感每年在世界各地造成数百万人患病，至少有几十万人死亡。流感病毒长期以来给疫苗设计者带来了挑战，这是因为它们会迅速突变，而且不同毒株之间的差异很大。
每到流感季节，在人群中流通的毒株组合往往会发生变化，而现有的流感疫苗只能诱导出对最近流通的毒株的免疫力。因此，目前的疫苗只能提供部分的暂时的季节性保护。
然而，科学家们一直致力于开发一种通用的流感疫苗，该通用疫苗通过诱导包括bnAb在内的免疫反应提供长期保护。在过去的十年里，包括Wilson研究小组在内的多个研究小组在康复中的流感患者身上发现了靶向多种流感病毒毒株的bnAb，并对它们的特性进行了分析。但是，人们还没有充分探讨流通中的流感病毒能在多大程度上发生突变以逃避这些bnAb。
在这项研究中，这些研究人员研究了H3N2流感病毒是否可以逃脱两种到目前为止已经发现的更有前途的抗流感bnAb的中和作用。
这两种称为CR9114和FI6v3的抗体与这种流感病毒结构上的一个称为血凝素主干（hemagglutinin stem）的关键区域结合，这个区域在不同的毒株之间变化不大。由于它们对不同的流感病毒株具有广泛的中和活性，它们被设想为设计的通用流感疫苗应当能够引起的抗体，也被设想为在未来治疗严重流感病毒感染的疗法中的成分。
Wu和他的同事们利用基因突变有条不紊地逐个改变这两种bnAb抗体结合的血凝素主干位点上的氨基酸，发现许多单点突变和双重突变可以让H3N2流感病毒逃避这些抗体的感染阻断作用。
他们还在流通的流感病毒毒株的基因序列数据库中发现了这些“抗性突变”的一些实例，这表明这些突变已经在一小部分普通的流感病毒中偶尔发生。
逃避技能因流感病毒毒株而异
虽然实验和分析表明，H3N2病毒大体上能够产生抗性突变，但是对于H1N1病毒来说，情况并非如此。这些研究人员对几种H1N1病毒毒株进行了测试，发现除了极少数具有微弱逃避效果的突变外，似乎没有一种H1N1毒株能够发生突变和逃避。H3N2和H1N1亚型占了在人类中流通的大部分流感病毒株。
这些研究人员利用结构生物学技术展示了血凝素主干结构的差异如何使得H3N2流感病毒比H1N1流感病毒更容易对这两种结合血凝素主干的抗体产生抗性突变。
Wu说，“如果H3N2比较容易逃避这些bnAb，而这些bnAb是通用流感疫苗应该诱导的原型抗体，那么我们可能需要更仔细、更严格地思考针对某些流感病毒亚型的通用流感疫苗的设计。好消息是，通用流感疫苗至少应该能很好地对抗H1N1亚型。”
这些研究人员如今计划对其他的流感病毒亚型和bnAb进行类似的研究。他们说，原则上，一种能引起多种攻击流感病毒表面上不同位点或者更能适应流感病毒变化的bnAb产生的疫苗可能有助于缓解抗性突变的问题。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Nicholas C. Wu et al. Different genetic barriers for resistance to HA stem antibodies in influenza H3 and H1 viruses. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz5143.
图片来自CC0 Public Domain。
在这项研究中，这些研究人员发现有证据表明，作为最常见的流感病毒亚型之一，H3N2可以相对容易地发生突变，以逃避两种被认为可以阻断几乎所有流感病毒毒株的抗体。不过，他们发现，对另一种常见亚型H1N1来说，要逃脱同样具有广泛中和作用的抗体要困难得多。
目前流感研究的主要目标之一是开发一种能够诱导广泛中和抗体（broadly neutralizing antibody, bnAb）的通用疫苗，从而使得人们长期免受流感病毒感染。
论文通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系主任Ian Wilson博士说，“这些结果表明，在设计通用流感疫苗或开发使用bnAb的通用流感治疗方法时，我们需要弄清楚如何让流感病毒更难通过抗性突变逃脱。”
通用疫苗的前景
流感每年在世界各地造成数百万人患病，至少有几十万人死亡。流感病毒长期以来给疫苗设计者带来了挑战，这是因为它们会迅速突变，而且不同毒株之间的差异很大。
每到流感季节，在人群中流通的毒株组合往往会发生变化，而现有的流感疫苗只能诱导出对最近流通的毒株的免疫力。因此，目前的疫苗只能提供部分的暂时的季节性保护。
然而，科学家们一直致力于开发一种通用的流感疫苗，该通用疫苗通过诱导包括bnAb在内的免疫反应提供长期保护。在过去的十年里，包括Wilson研究小组在内的多个研究小组在康复中的流感患者身上发现了靶向多种流感病毒毒株的bnAb，并对它们的特性进行了分析。但是，人们还没有充分探讨流通中的流感病毒能在多大程度上发生突变以逃避这些bnAb。
在这项研究中，这些研究人员研究了H3N2流感病毒是否可以逃脱两种到目前为止已经发现的更有前途的抗流感bnAb的中和作用。
这两种称为CR9114和FI6v3的抗体与这种流感病毒结构上的一个称为血凝素主干（hemagglutinin stem）的关键区域结合，这个区域在不同的毒株之间变化不大。由于它们对不同的流感病毒株具有广泛的中和活性，它们被设想为设计的通用流感疫苗应当能够引起的抗体，也被设想为在未来治疗严重流感病毒感染的疗法中的成分。
Wu和他的同事们利用基因突变有条不紊地逐个改变这两种bnAb抗体结合的血凝素主干位点上的氨基酸，发现许多单点突变和双重突变可以让H3N2流感病毒逃避这些抗体的感染阻断作用。
他们还在流通的流感病毒毒株的基因序列数据库中发现了这些“抗性突变”的一些实例，这表明这些突变已经在一小部分普通的流感病毒中偶尔发生。
逃避技能因流感病毒毒株而异
虽然实验和分析表明，H3N2病毒大体上能够产生抗性突变，但是对于H1N1病毒来说，情况并非如此。这些研究人员对几种H1N1病毒毒株进行了测试，发现除了极少数具有微弱逃避效果的突变外，似乎没有一种H1N1毒株能够发生突变和逃避。H3N2和H1N1亚型占了在人类中流通的大部分流感病毒株。
这些研究人员利用结构生物学技术展示了血凝素主干结构的差异如何使得H3N2流感病毒比H1N1流感病毒更容易对这两种结合血凝素主干的抗体产生抗性突变。
Wu说，“如果H3N2比较容易逃避这些bnAb，而这些bnAb是通用流感疫苗应该诱导的原型抗体，那么我们可能需要更仔细、更严格地思考针对某些流感病毒亚型的通用流感疫苗的设计。好消息是，通用流感疫苗至少应该能很好地对抗H1N1亚型。”
这些研究人员如今计划对其他的流感病毒亚型和bnAb进行类似的研究。他们说，原则上，一种能引起多种攻击流感病毒表面上不同位点或者更能适应流感病毒变化的bnAb产生的疫苗可能有助于缓解抗性突变的问题。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Nicholas C. Wu et al. Different genetic barriers for resistance to HA stem antibodies in influenza H3 and H1 viruses. Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz5143.
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