PNAS：造血系统藏双引擎！胚胎期前体才是免疫细胞主力军，衰老免疫力下降真相被破解

长久以来，我们都认为骨髓中的造血干细胞（HSC）是血液生成的 “唯一源头”——从红细胞到免疫细胞，所有血细胞都源于这个 “全能干细胞”，再通过多能祖细胞逐步分化成熟。

但这个沿用数十年的经典模型，如今被一项突破性研究彻底改写。由德国癌症研究中心 Hans-Reimer Rodewald、Thomas Höfer 教授与中国南京医科大学 Xi Wang 教授联合领导的国际团队，在《PNAS》发表的成果揭示：人体存在两个平行运转的造血系统，而大多数免疫细胞的 “真正摇篮”，竟是胚胎早期就已存在、完全独立于造血干细胞的胚胎多能前体（embryonic multipotent precursors, eMPPs）。

这一发现不仅颠覆了传统造血认知，更破解了老龄化社会中 “老年免疫力下降” 的核心谜题——随着年龄增长，eMPPs 数量会逐渐减少，导致淋巴细胞产量下滑，免疫系统自然 “力不从心”。

血液作为维持生命的 “流动组织”，包含数千亿个需持续更新的细胞，既要靠红细胞输送氧气，也要靠淋巴细胞等免疫细胞抵御病菌。此前的层级模型认为，造血干细胞是绝对核心，能分化出所有血细胞类型。但近年来，越来越多证据显示这个模型过于简化，而新的细胞谱系追踪技术终于让 “隐藏的造血系统” 浮出水面。

研究团队开发了先进的细胞标记技术，能在数月内精准追踪小鼠体内单个血细胞的发育轨迹，结果令人意外：约三分之一的血细胞来自 eMPPs 系统，且这两个造血 “引擎” 有着明确的功能分工——eMPPs 系统是 “免疫细胞专属工厂”，优先产生淋巴细胞等核心免疫细胞；而造血干细胞及其后代（hematopoietic multipotent progenitors, hMPPs）则是 “基础造血部队”，主要负责生成粒细胞、红细胞等髓系细胞，二者平行运转、各司其职。更关键的是，eMPPs 并非胚胎期的 “临时产物”，而是持续活跃至成年期，成为维持免疫系统功能的核心力量。

为了让 eMPPs “现身” 并被精准研究，团队创新研发了名为 PolySMART 的技术，这项技术能在单个细胞中同时分析 DNA 标记（细胞条形码）、表面标记与基因表达模式，实现对细胞谱系的全方位追踪。

通过该技术，研究人员意外发现了 eMPPs 的 “身份密码”——CD138 蛋白。这种此前被视为多发性骨髓瘤肿瘤标志物的细胞膜糖蛋白，竟是识别 eMPPs 的可靠分子标记。实验证实，携带 CD138 的 eMPPs 不仅具备自我更新能力，还天生带有 “淋巴系分化倾向”，能高效生成功能性免疫细胞。“CD138 的发现是关键突破，它让我们首次能特异性分离 eMPPs 并研究其功能，为解析免疫系统的生命周期变化打开了新窗口。”Rodewald 教授强调，这一标记物的发现对干细胞研究而言是重要里程碑。

这项研究的意义远超基础科研，尤其贴合当下 “免疫衰老”“抗衰保健” 的热门话题。随着老龄化加剧，老年群体免疫力下降、易受感染的问题备受关注，而 eMPPs 随年龄增长逐渐减少的发现，正是这一现象的核心机制——作为免疫细胞的 “主要生产者”，eMPPs 的衰退直接导致淋巴细胞产量不足，免疫系统自然 “战斗力下降”。

此外，两个造血系统的明确分工，也为血液疾病治疗提供了新思路：未来或许可通过靶向激活 eMPPs，提升免疫细胞产量，为免疫缺陷、自身免疫病患者带来新疗法；而 CD138 标记物的发现，更让精准调控 eMPPs 成为可能。

目前，研究团队已计划下一步验证人类造血系统是否同样存在这两个平行分支。“人类与小鼠的基础生理机制高度相似，我们有充分理由相信，人类体内也存在 eMPPs 系统。” 生物信息学家 Höfer 补充道。若这一发现能在人类身上得到证实，将彻底改变干细胞研究与血液疾病治疗的格局——不仅能为骨髓移植、免疫治疗提供新的细胞来源，还能为抗衰研究开辟新方向，比如通过保护或激活 eMPPs，延缓免疫系统的衰老进程。

从颠覆传统造血认知，到破解衰老免疫的密码，这项中德合作的研究正为再生医学与精准医疗注入全新动力，让我们对血液系统的理解与应用迈入新的纪元。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rodewald, Hans-Reimer et al, Multipotent progenitors with distinct origins, clonal lineage fates, transcriptomes, and surface markers yield two hematopoietic trees, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2505510122.