Nature深度解读！胚胎发育过程中的表观遗传特性和细胞多样性！

2020年8月17日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“Epigenetic regulator function through mouse gastrulation”的研究报告中，来自马克斯-普朗克研究所等机构的科学家们通过研究揭示了在胚胎发育过程中并不会改变DNA序列，但却仅会表观遗传学修饰DNA包装的关键因子所扮演的角色，文章中，研究者揭示了特殊的调节性机制如何促进早期小鼠胚胎中不同组织和器官的形成。

尽管每个细胞中都含有相同的遗传信息，但受精卵往往会发育成包含多种不同组织和器官的完整有机体，而一个复杂的分子发条能够调节机体中细胞如何完成每项任务，并能确定激活每个基因的适当时间和地点；而表观遗传调节因子就是这种分子机制中的一部分，其作用是能修饰DNA分子的包装，而并不会改变背后的遗传信息，具体而言，其作用就是在DNA分子上贴标签，并且控制每个细胞中哪些部位能表达。

图片来源：Abhishek Sampath Kumar/MPIMG

其中大部分的调节子是必不可少的，当器官开始出现时，缺少这些调节子的胚胎或许会在发育期间发生死亡，然而，这些调节子在每个细胞中或许会扮演不同的特定功能，这就使其非常难以被研究，这也就是研究人员研究蛋白质所面临的一大障碍，因为这些蛋白质不仅与胚胎的发育有关，还参与了癌症的形成。

研究者Stefanie Grosswendt表示，所有细胞中存在着相同的调节子，这依赖于细胞类型和其发育的时间，如今研究人员成功阐明了表观遗传调节子在胚胎发育过程中所扮演的关键角色；文章中，研究者分析了10种最重要的表观遗传调节子，他们利用CRISPR-Cas9系统特异性地移除了受精的卵母细胞中编码调节因子的基因，随后观察胚胎所发生的变化；当胚胎发育了6-9天后，研究人员分析了相应调节子缺失所导致的胚胎解剖学和分子改变，结果发现，很多胚胎的细胞组成发生了实质性的改变，特定类型的细胞数量增加了，而其它类型的细胞根本并没有产生。

为了在分子水平上理解这些改变，研究人员分析了来自胚胎中成百上千个单一的细胞，这些细胞中单个表观遗传调节子都被系统性地移除了，随后研究者对大约28万个单一的细胞中的RNA分析进行测序来调查功能缺失所产生的后果，RNA能够传递DNA上的信息，这就能够帮助研究人员利用测序技术来理解细胞的身份和行为；在研究人员的分析中，他们重点关注到了胚胎发育的某个阶段，即在该阶段表观遗传调节子尤其重要，当研究者将发生改变和未发生改变的胚胎的数据进行对比后，他们识别出了发生下调的基因，以及产量过程或不足的细胞类型，由此来看，研究人员就能推断出许多表观遗传调节子此前未知的功能。

图片来源：Helene Kretzmer/MPIMG

单细胞分析能帮助研究者分析小鼠发育前9天的细节，通常情况下，冠以一个单一的调节子就会导致整个相互作用的基因网络产生涟漪效应，而在发育过程中也会使得许多基因被不同程度地激活或失活。移除名为PRC2的表观遗传调节子或许就会产生明显的影响，研究者表示，如果没有PRC2的话，胚胎在8天半后就会看起来更像鸡蛋，而且非常小，这或许是非常不寻常的；此外，研究者还揭示了DNA的包装方式，其或许早在胚胎出现形态异常之前就已经发生了。

研究者发现，PRC2主要负责限制生殖祖细胞的水平，如果没有PRC2的话，胚胎就会产生过多的生殖祖细胞，其会失去形状并在短时间内发生死亡。最后研究者Alexander Meissner指出，在新型组合性技术的帮助下，我们解决了25年来一直悬而未决的问题，如今研究人员就能更好地理解机体中多种不同类型的细胞中表观遗传调节子是如何进行排列的。研究人员所采用的方法还能帮助分析诸如转录或生长因子等其它因子，甚至是这些因子的组合；如今研究人员就能以前所未有的细节/水平来观察胚胎发育早期阶段的详细事件了。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Grosswendt, S., Kretzmer, H., Smith, Z.D. et al. Epigenetic regulator function through mouse gastrulation. Nature 584, 102–108 (2020). doi：10.1038/s41586-020-2552-x

【2】Epigenetics and cell diversity in the embryo