已在多国获批的阿尔茨海默病新药，在欧洲被拒！

1. 安全性问题：ARIA风险与死亡案例的显著差异

核心争议点：EMA的否决主要基于Donanemab在临床试验中引发的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险。数据显示，接受Donanemab治疗的患者中36.8%出现ARIA（包括脑肿胀和出血），而安慰剂组为14.9%；其中1.6%的患者出现严重ARIA事件，并有3例死亡被明确归因于该副作用。

对比其他地区监管态度：尽管美国FDA、中国NMPA等机构也承认ARIA风险，但认为其益处（如延缓认知衰退35%）大于风险，并附加黑框警告和严格的监测要求。EMA则更强调风险控制的阈值，认为现有数据不足以支持其广泛使用。

2. 疗效评估：临床意义的争议

认知延缓的“微小获益”：Donanemab在III期试验中显示，早期患者的认知衰退减缓35%（低/中Tau组），但整体人群的减缓幅度仅为22%（iADRS评分差异2.9分），且部分次要终点（如CDR-SB评分差异0.7分）未达到礼来自行定义的临床意义阈值（需1-1.6分）。

EMA的审慎立场：欧洲监管机构认为，药物对患者实际生活质量的改善有限，尤其在高风险人群（如APOE4基因携带者）中，ARIA发生率更高，可能抵消潜在疗效。

3. 试验设计的科学性质疑

停药机制的争议：Donanemab的试验设计中，患者若通过PET扫描确认淀粉样斑块清除，则转为安慰剂治疗。EMA质疑这种“动态停药”可能干扰长期疗效评估，且停药后斑块可能重新积累。

Tau分层的影响：试验排除了Tau蛋白水平极低的患者，而这类人群可能代表更早期的AD阶段，导致药物适用人群的界定不清晰。

1. 已批准地区的使用现状

美国、中国、日本等市场：Donanemab已获批用于早期AD患者，但实际使用受限于高昂价格（美国年费用约3.2万美元）和严格的监测要求。例如，英国虽批准上市，但国家医保（NHS）因成本效益问题拒绝覆盖，患者需自费。

临床实践中的谨慎态度：医生可能更倾向于选择风险更低的同类药物（如Leqembi），或严格筛选患者（如非APOE4携带者、低Tau水平）以降低ARIA风险。

2. EMA否决的潜在连锁反应

监管示范效应有限：各国监管独立性较强，EMA的决定不会直接推翻其他地区的批准，但可能引发后续安全性审查。例如，英国NICE此前拒绝Leqembi和Donanemab的医保覆盖，部分基于EMA的风险评估逻辑。

药企策略调整：礼来可能通过补充长期安全性数据（如EMA要求的13年追踪研究）或优化给药方案（如降低剂量、延长治疗间隔）重新申请欧洲上市。

3. 患者与学界的分歧

患者需求与监管权衡：AD领域长期缺乏有效疗法，患者群体对Donanemab的期待极高。EMA的否决引发了Alzheimer Europe等组织的批评，认为其忽视了早期治疗对患者家庭的意义。

学术界的科学争议：部分学者支持EMA的审慎立场，认为淀粉样蛋白假说尚未被完全验证，且Donanemab可能加速脑萎缩（神经退行性变标志物NfL水平升高）；另一派则认为清除斑块是疾病修饰的关键一步，风险可控。

EMA的否决反映了AD药物研发中疗效与安全的永恒博弈，但全球多地区的批准表明Donanemab仍是当前治疗格局的重要突破。未来需通过更精细的患者管理和数据积累，实现风险与获益的再平衡。