Cancer Res：上海交通大学叶幼琼/孙晶/苏冰发现MSS耐药藏在边界“帮凶”生态位

具有微卫星稳定（MSS）和不稳定（MSI）的结直肠癌在肿瘤微环境（TME）组成、临床治疗和结局方面存在差异。尽管MSI结直肠癌被认为对免疫检查点阻断治疗敏感，但MSS肿瘤在很大程度上耐药。表征MSS和MSI肿瘤之间的空间TME差异可为改善免疫治疗疗效提供见解。

2026年10月12日，上海交通大学叶幼琼，孙晶和苏冰共同通讯在Cancer Research在线发表题为Mesenchymal Tumors Feature a Spatially Defined Glial–Tip Cell Niche around the Tumor Boundary in Microsatellite-Stable Colorectal Cancer的研究论文。

该研究在独立队列和平台上分析了MSS和MSI结直肠癌的整合单细胞和空间转录组图谱。空间映射揭示亚型特异性边界微环境与不同的恶性上皮状态偶联。在MSS中，处于完全间充质上皮–间充质转化（EMT）状态（EMT-II亚型）的癌细胞富集于肿瘤边界附近，而具有代谢活跃EMT程序（EMT-III亚型）和IFN状态的癌细胞在MSI中富集并显示更分散的分布。

一个选择性富集于MSS的边界近端相互作用网络以胶质样和尖端样细胞围绕肿瘤边界积累为特征，其优先与EMT-II状态肿瘤细胞共定位。该网络与细胞外基质重塑和EMT恶性细胞状态相关。此外，跨平台分类器TiGELR的开发，一种机器学习衍生的尖端细胞–胶质细胞–EMT-II肿瘤细胞配体–受体特征，准确区分MSS与MSI并分层免疫治疗结局。

总之，本研究表征了结直肠癌中肿瘤状态和TME程序的空间异质性，并为改进结直肠癌分层和免疫治疗分层提供了转化框架。 

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，构成重大公共卫生负担。CRC表现出显著的表型差异，主要分为两种类型：微卫星稳定（MSS）和微卫星不稳定（MSI）。尽管免疫治疗如免疫检查点阻断（ICB）近期取得进展，但MSS和MSI CRC之间的治疗疗效差异显著。MSI CRC被认为对ICB敏感，报道的客观缓解率（ORRs）超过40%，而占转移性CRC（mCRC）病例约90%的MSS CRC患者通常对ICB表现出原发性耐药。

MSI肿瘤通常表现出高肿瘤突变负荷（TMB）、丰富的新抗原产生和活跃的免疫细胞浸润。相反，MSS肿瘤具有较低的肿瘤突变负荷。众多研究已利用单细胞数据深入研究这些差异的分子基础。然而，仅依赖单细胞数据存在局限性，无法在空间水平阐明MSS和MSI肿瘤之间的机制差异。

虽然一些研究已采用空间转录组学（ST）数据分析这些差异，但它们并未专门针对肿瘤微环境（TME）。Pelka等人结合单细胞转录组学与空间分辨多重RNA ISH/IF来表征结直肠癌肿瘤微环境，并揭示MSI/MMRd和MSS/MMRp肿瘤中空间组织的免疫龛，尽管该方法局限于预定义标志物集，而空间转录组学分析能够对肿瘤–基质组织和细胞间相互作用进行无偏倚、全转录组范围的表征。

Zhang等人采用空间组学技术揭示mCRC中免疫治疗应答者和非应答者之间TME的差异。然而，他们的研究并未阐明原发性CRC中MSI和MSS亚型之间的TME差异。尽管在理解CRC发展的分子机制方面已取得显著进展，但作者对MSI和MSS CRC患者对ICB差异反应机制的理解仍不完整。 

图1.全文总结图（摘自Cancer Research ）

肿瘤的内在特征及其TME被认为是导致这种疗效差异的重要因素，但仍缺乏对MSI和MSS患者之间这些关键方面的系统比较研究。TME指肿瘤细胞周围的局部环境，包括免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞以及非细胞组分如细胞外基质（ECM）、细胞因子和细胞外囊泡。

与正常生理组织相比，TME以缺氧、低pH、间质压力升高、异常血管通透性和慢性炎症为特征。在肿瘤进展期间，肿瘤细胞与TME组分之间形成动态相互关系。这种交互作用积极支持肿瘤发生、进展、侵袭和转移。TME内的细胞及其分泌的细胞因子被认为在癌症进展中至关重要，并已被提出作为有前景的治疗靶点。

空间背景日益被认为对于解读肿瘤微环境至关重要。免疫逃逸不仅可源于抑制性信号，还可源于肿瘤边界的物理和组织特性，其中恶性细胞与血管系统、成纤维细胞、髓系细胞和组织驻留支持群体交界。这种肿瘤边界（前缘或过渡区）可限制免疫细胞运输、抗原呈递和有效细胞毒性接触的形成。

然而，大多数转录组研究依赖解离的单细胞RNA测序或bulk分析，这些方法捕获细胞状态但很大程度上丢弃其空间关系。相反，传统组织病理学保留结构但提供有限的分子分辨率。因此，空间转录组学如何将恶性细胞可塑性与边界特异性微环境龛以及最终与治疗反应性联系起来，在CRC中仍不完全明确。

上皮肿瘤细胞本身表现出显著的功能异质性，包括与增殖、应激反应、干扰素信号、缺氧和上皮–间充质转化（EMT）相关的程序。在许多实体瘤中，EMT相关状态已与侵袭、细胞外基质重塑、免疫逃逸和ICB治疗耐药相关。研究表明，具有EMT功能的肿瘤细胞可进一步细分为EMT-I、EMT-II和EMT-III亚型，但不同EMT肿瘤细胞亚型对不同CRC表型患者ICB疗效的影响仍不清楚。

先前研究报道，胶质细胞不仅调节神经发育和再生、支持轴突并产生神经细胞外基质，还参与胃肠道肿瘤的进展。尖端细胞密度和比例增加与CRC发生和进展以及患者不良预后相关。然而，胶质细胞和尖端细胞如何在TME中与肿瘤细胞相互作用以及在不同CRC表型之间是否存在差异仍未知。

在本研究中，作者整合了来自七个CRC数据集的转录组数据，这些数据使用不同模式生成，包括单细胞分辨率ST（CosMx和Xenium平台）、scRNA-seq和bulk RNA-seq，以系统解决上述关键科学问题。作者发现两种肿瘤细胞EMT亚型在MSI和MSS CRC患者之间的富集存在显著差异。

最重要的是，作者定义了肿瘤边界，并发现胶质细胞和尖端细胞在MSS患者的该区域富集。进一步的空间分析揭示，这些富集的胶质细胞和尖端细胞与EMT-II肿瘤细胞显示出显著的空间共定位。此外，作者构建并验证了一个名为TiGELR的机器学习模型。该模型能够使用来自未接受ICB患者的CosMx、scRNA-seq和bulk RNA-seq数据准确分类MSI/MSS表型，并使用来自ICB治疗患者的scRNA-seq数据预测对ICB的反应。

总体而言，本研究揭示MSS CRC中胶质细胞、尖端细胞和EMT-II肿瘤细胞在肿瘤边界处的独特空间相互作用模式，为理解MSI和MSS CRC患者之间肿瘤–TME相互作用的关键差异提供了见解。

参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5619