大连医科大学研究者们揭示了减轻小鼠的肾脏纤维化的关键信号机制

慢性肾脏病(CKD)是继发于肾功能或伴发结构损害的临床综合征。慢性肾脏病的主要病因包括糖尿病、高血压、肾小球肾炎、肾盂肾炎、自身免疫性疾病、多囊肾病、Alport综合征、先天性畸形、长期急性肾病和长期使用抗炎药物。

CKD困扰着全球约10%-13%的人口。大多数CKD患者在疾病的早期没有症状，但随着疾病的发展，相当一部分患者最终会发展为终末期肾病(ESRD)，这是一种需要终生透析或肾移植的疾病。众多流行病学研究表明，终末期肾病的患病率在全球范围内不断上升，特别是在发达国家。

高昂的治疗费用和日益增长的流行率使慢性肾脏病成为一个重大的国际公共卫生问题，给受影响的个人、家庭和社会带来了巨大的社会经济负担。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01113-7

近日，来自大连医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Pregnane X receptor activation alleviates renal fibrosis in mice via interacting with p53 and inhibiting the Wnt7a/β-catenin signaling”的文章，该研究揭示了PXR的激活通过与P53相互作用并抑制WNT7a/β-连环蛋白信号通路来减轻小鼠的肾脏纤维化。

肾脏纤维化是各种病因慢性肾脏病的共同病理特征，严重影响肾脏的结构和功能。孕烷X受体(PXR)是核受体超家族中的一员，在哺乳动物异生和内生代谢相关基因的调控中发挥着重要作用。以往的研究表明，PXR在肾脏中表达，对急性肾损伤(AKI)具有保护作用。

在本研究中，研究者研究了PXR在CKD中的作用。分别用孕烯醇酮-16α-Carnile(50 mg/kg，每周2次，共4周)或利福平建立野生型和人源化CKD(AD)模型。研究者发现，分别激活小鼠和人PXR的PCN和RIF都能改善这两种类型的AD小鼠的肾功能，并减轻肾纤维化。此外，PCN治疗还可减轻单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠的肾脏纤维化。相反，PXR基因缺失加剧了腺嘌呤和UUO诱导的CKD小鼠的肾功能障碍和纤维化。

研究者发现，转化生长因子β-1对体外培养的小鼠肾小管上皮细胞和AD小鼠肾小管上皮细胞的促纤维化基因WNT7a和转化生长因子-连环素的表达均有抑制作用。研究者证明PXR与P53在肾小管上皮细胞核内共定位并相互作用。

P53过表达增加了WNT7a、β-连环蛋白及其下游基因FN的表达。研究者进一步揭示了P53与WNT7a基因启动子结合，促进了WNT7a基因的转录和β-连环蛋白的激活，导致下游促纤维化基因的表达增加，而PXR对此有抑制作用。

PXR通过与P53相互作用减轻肾脏纤维化的机制

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01113-7

综上所述，本研究报告了在野生型PXR基因敲除小鼠和PXR人源化小鼠产生的两种纤维化小鼠模型中，PXR激活改善肾功能和减轻肾纤维化的证据。PXR的全球缺失显著加重了腺嘌呤饮食喂养或输尿管梗阻后的肾纤维化。PXR的肾脏保护作用与显著降低Smad3和β-连环蛋白的表达和活性有关。

其机制可能与PXR和P53之间的蛋白质相互作用有关，PXR和P53之间的相互作用抑制了P53诱导的WNT7a基因转录和Smad3诱导的促纤维化基因的表达。因此，PXR在肾纤维化的发病机制中起着重要作用，靶向PXR-P53相互作用的药物治疗CKD是一种有吸引力的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Wen-hua Ming et al. Pregnane X receptor activation alleviates renal fibrosis in mice via interacting with p53 and inhibiting the Wnt7a/β-catenin signaling. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jun 21. doi: 10.1038/s41401-023-01113-7.