Cell子刊：揭示SMNDC1缺失可诱导α细胞产生胰岛素

胰腺中的β细胞负责生产重要的激素：胰岛素。在糖尿病中，这些细胞要么被破坏，要么功能受损，导致体内的血糖水平升高。

在一项新的研究中， 奥地利科学院分子医学研究中心首席研究员Stefan Kubicek及其团队如今发现同样位于胰腺中的α细胞可以通过靶向染色质蛋白SMNDC1而被刺激产生胰岛素。这一发现确定了一种调节胰岛素的新型分子机制，对治疗糖尿病起着重要作用。相关研究结果发表在2022年8月30日的Cell Reports期刊上，论文标题为“SMNDC1 links chromatin remodeling and splicing to regulate pancreatic hormone expression”。

作为胰腺的一种激素，胰岛素调节体内的血糖水平，并直接和间接地影响许多代谢过程。β细胞是胰腺中负责胰岛素生产和分泌的细胞类型。在1型糖尿病中，这些β细胞被自身免疫反应破坏，而在2型糖尿病中，它们的功能受到破坏。因此，再生功能性β细胞群体已成为糖尿病研究的一个主要目标。

β细胞存在于胰腺中，特别是在胰岛中。这些胰岛还包含其他产生激素的内分泌细胞，这些内分泌细胞与β细胞密切相关。这些细胞类型之一是α细胞，它产生胰高血糖素（glucagon），即一种在功能上抵消胰岛素作用的激素。以前的研究已表明，通过让一些转录因子过度表达，α细胞可以转化为β细胞。然而，这种方法不容易被转化为治疗方案。

Kubicek实验室的博士生Tamara Casteels研究了哪些因子会抑制α细胞中胰岛素的产生这一基本问题，以确定哪些因子在被抑制时可以诱导这种重要激素的表达。她专注于染色质结合剂和修饰剂，它们直接定位在DNA上，从而也可能与胰岛素基因结合。与转录因子相比，这些染色质蛋白的结构使它们理论上更容易被药物靶向。

ATRX的丧失诱导胰岛素表达

Casteels能够证实减少染色质蛋白SMNDC1的表达导致胰岛素基因在α细胞中被开启。这种效果不仅在小鼠细胞系中观察到，而且在原代人类胰岛中也观察到。SMNDC1是一种已知的剪接因子，以前没有被广泛研究过。

图片来自Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111288。

Kubicek解释说，“剪接是mRNA加工的一个步骤，其中非编码的内含子序列被从前体mRNA（pre-mRNA）中移除。我们已发现敲除SMNDC1会导致数百个基因的剪接变化。有趣的是，其中一个基因编码染色质重塑蛋白ATRX，SMNDC1也可直接结合ATRX。我们发现，SMNDC1的缺失会降低ATRX mRNA和ATRX蛋白的丰度。这反过来又导致了重要的β细胞转录因子PDX1的上调，众所周知，PDX1可以刺激胰岛素的产生。”

敲除SMNDC1的进一步影响仍未确定

这篇论文为调节α细胞中的胰岛素产生带来了重要的基本见解。在β细胞中调节SMNDC1的初步尝试进一步表明，该蛋白也会影响它们的胰岛素产生。

然而，在考虑关于SMNDC1基因敲除对胰岛素产生的潜在未来治疗机会之前，仍然存在许多挑战。Kubicek说，“在敲除SMNDC后，α细胞中诱导的胰岛素量明显低于β细胞中诱导的胰岛素量。而且作为一个重要的基因，SMNDC1的完全丧失会损害大多数细胞类型的生存能力”。

为了更好地测试剂量依赖效应，SMNDC1在其他组织中的作用，以及它与其他影响α细胞身份的因子组合发挥作用的潜力，Kubicek实验室目前正致力于开发SMNDC1的小分子抑制剂。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Tamara Casteels et al. SMNDC1 links chromatin remodeling and splicing to regulate pancreatic hormone expression. Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111288.