Nat Commun：特定的转录因子BATF3及其靶向基因或有望帮助开发治疗罕见白血病类型的新型疗法

2021年9月26日 讯 /生物谷BIOON/ --间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，anaplastic large cell lymphoma）是一种侵袭性的CD30阳性T细胞淋巴瘤，其包括系统性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性和ALK阴性原发性皮肤和乳腺植入的相关ALCL，一些ALCL亚群的预后目前仍然在临床上并不令人满意，而且在二线治疗中仍然缺乏有效的疗法。同时ALCL也是一种主要发生在儿童和年轻人身上的白血病类型，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Super-enhancer-based identification of a BATF3/IL-2R？module reveals vulnerabilities in anaplastic large cell lymphoma”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究阐明，转录因子BATF3及其靶向基因或在肿瘤细胞的生长过程中扮演着关键角色，相关研究结果或有望帮助科学家们开发治疗癌症的新型疗法。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25379-9

恶性淋巴瘤是淋巴癌最常见的形式，如果淋巴细胞的分裂不受控制的话就会发生；这往往能在霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤之间进行区分，后者包括不太常见的ALCL，其是一种恶性的T细胞淋巴瘤，尤其会影响儿童和年轻成年人的健康，化疗通常能作为标准的治疗性手段，但患者经常会出现疾病复发的情况。

文章中，研究人员分析了转录因子BATF3在ALCL发生过程中所扮演的角色，在ALCL肿瘤细胞中剔除BATF3或会对细胞的生长产生巨大影响，这就表明，BATF3或许是该病发生过程的一种重要的蛋白质，研究人员之所以对BATF3感兴趣，是因为其所产生的深刻的疾病特异性表达。此前研究人员已经阐明，包括JUNB、cJUN和BATF3在内的AP-1转录因子家族或许会在ALCL中严重表达；鉴于BATF3对疾病的重要性以及其高度表达的特性，研究人员推测，其或许位于所谓的基因组超级增强子区域中，而超级增强子是基因组中对基因调节和细胞特性有重要意义的区域；研究者通过对H3K27组蛋白乙酰化进行全基因组分析后正式，BATF3的确位于所分析的所有细胞系的超级增强子区域，而且也位于原始的ALCL患者样本中。

此外，研究人员对BATF3进行了全基因组的结合测试，即BATF3 ChIP试验，并确定了BATF3能结合到自身的启动子位点上并产生一种正反馈的回路；当研究者观察到基因的表达会因BATF3的剔除而受到影响时，IL-2R系统的基因或许是最显眼的，这就促使研究人员开始仔细分析三聚体IL-2受体成员的表达和功能情况。

编码BATF3和IL-2R亚基的基因在H3K27位点高度乙酰化并呈正相关性。

图片来源：Liang, HC., et al. Nat Commun 12, 5577 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25379-9

研究者确定，ALCL中的IL-2R复合体的所有三个亚单位都会被严重激活，而且IL-2Rα和β都是BATF3的直接作用靶点；IL-2是T细胞激活后所释放的最重要的白介素；研究者Merkel解释道，我们能够证明IL-2能促进ALCL肿瘤细胞的生长，而且在80%以上的ALCL患者中，IL-2对于ALCL的生长有着非常必要的功能的观点能得到所有三个IL-2受体亚单位高度激活的支持（连同功能性分析）；这就表明，IL-2信号在ALCL中的高度重要性；另一种已知与IL-2受体共享两个亚单位的密切相关的细胞因子就是IL-15，而研究人员在这里也能够展现出对ALCL细胞的生长促进效应。

考虑到可能的治疗性手段，研究人员还调查了针对IL-2受体亚单位的“武装”抗体对ALCL细胞的影响效应，该抗体能与细胞毒素相偶联；在动物模型中，即使单次注射抗体细胞毒素结合物也能大量减少ALCL患者机体中肿瘤的生长，这或许是在人类中进行临床试验的基础。综上，本文研究中研究人员强调了BATF3/IL-2R模块对于ALCL生物学的重要性，并识别出靶向作用IL-2Rα或许能作为治疗ALCL的一种潜在新型疗法策略；本文研究有助于科学家们理解ALCL的发生机制，同时也有望帮助开发行之有效的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Liang, HC., Costanza, M., Prutsch, N. et al. Super-enhancer-based identification of a BATF3/IL-2R−module reveals vulnerabilities in anaplastic large cell lymphoma. Nat Commun 12, 5577 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25379-9