Science：科学家利用冷冻电镜技术揭示DNA复制过程隐藏的机制，并阐明新型癌症疗法靶点

在我们的身体里，每天都有数十亿个细胞在忙碌地分裂，它们像是勤劳的工人，用新细胞替换掉那些老去或受伤的细胞，而每次细胞分裂时，我们机体中拥有超过30亿个碱基对的庞大基因组都需要被精准地从母细胞复制到新生成的子细胞中；然而这个看似平常的过程却暗藏危机，一旦出现“复制压力”，就容易出错，从而导致基因突变，进而可能引发癌症和其它疾病。

而一种名为G-四链体（G4s，G-quadruplexes）的特殊DNA结构就是这种危机的潜在源头之一。G4s是一种非B型的DNA二级结构，其在基因组中广泛存在，尤其是在富含鸟嘌呤（G）的区域中。这些结构比正常的DNA双螺旋更加紧凑，有点像是DNA的“小疙瘩”，会让负责复制的生物机器—复制体（replisome）卡住，从而阻碍DNA的正常复制。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“G-quadruplex–stalled eukaryotic replisome structure reveals helical inchworm DNA translocation”的研究报告中，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过使用冷冻电镜技术（cryo-EM）对G4s进行了深入研究。相关研究结果揭示了G4s如何阻碍DNA复制，还首次详细捕捉到了人类细胞中驱动细胞复制机器沿DNA移动的“引擎”—CMG解旋酶的详细图像。

G4s或能延缓真核生物的复制解旋酶

研究者Sahil Batra博士表示，即使在前导链模板中存在一个G4，也足以通过阻止CMG解旋酶来使复制体停滞；而冷冻电镜的结构显示，折叠的G4被困在会被困在CMG中心通道内，从而就会阻止其移动，这一发现不仅为理解G4s如何影响基因组稳定性提供了新的视角，也为癌症治疗提供了新的思路。

G4s与多种著名的癌基因（如MYC和KRAS）有关联，并且与癌细胞通过补充端粒来延长寿命的能力相关。因此，通过靶向G4s有望锁定癌细胞，从而阻止其DNA的解旋和复制，最终就会干扰癌细胞的分裂和增殖。Dirk Remus博士指出，这项研究为理解G4s的工作机制和它们为何如此有害提供了更清晰的见解。

这项研究不仅揭示了G4s如何阻碍DNA复制，还提出了新的问题，比如细胞如何解决这些问题以完成复制。此外，研究人员还意外地发现，CMG解旋酶在DNA上的移动方式与之前认为的不同，其能通过一种“螺旋式尺蠖”机制在DNA上移动，这种独特的移动方式有助于理解真核生物在正常和受干扰条件下的复制机制。

这些研究发现不仅为癌症治疗提供了新的靶点，也为理解基因组稳定性和细胞分裂的基本机制提供了新的视角。随着科学家们对G4s的进一步研究，未来或有望开发出更有效的药物来精准地靶向这些结构，从而为癌症患者带来新的希望。综上，这项研究不仅在基础生物学领域取得了重大突破，也为未来的癌症治疗开辟了新的道路。通过深入了解G4s的结构和功能，研究人员或能够找到一种新方法来对抗那些威胁机体健康的癌细胞。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

SAHIL BATRA,BENJAMIN ALLWEIN,CHARANYA KUMAR, et al. G-quadruplex–stalled eukaryotic replisome structure reveals helical inchworm DNA translocation, Science (2025). DOI:10.1126/science.adt1978.