Adv Sci：南方医科大学谈高等团队发现西方饮食引起克罗恩病的潜在新机理

克罗恩病（CD）是一种胃肠道难治性炎症性疾病，属于炎症性肠病（IBD）的一种。一项近期多中心研究发现，在此前患病率较低的国家，CD发病率显著上升，这一上升与这些国家的WD普及趋势相呼应，表明WD与CD风险增加密切相关。然而，WD与CD发展的根本机制仍然很大程度上不清楚。

越来越多的证据表明，CD的发病机制涉及肠道上皮细胞（IEC）屏障的损害，而IEC屏障是防止肠道微生物激活黏膜免疫系统的重要物理屏障。现有证据表明，CD中肠道微生物的黏膜免疫反应过度是由于IEC屏障的破坏所致。紧密交汇处主要由Ocludin和ZO-1组成，是IEC障碍的关键结构。其功能障碍可能导致肠道渗漏和炎症，而炎症是导致如CD等胃肠道疾病发展的关键因素。

然而，IEC紧接点和障碍物受损及其触发CD机制的病因仍然令人困惑。众所周知，受损的IECs可以被免疫细胞修复，而免疫细胞与IEC之间的正常信号串扰对于维持IEC的稳态至关重要。这些免疫细胞主要指Tregs，它们通过控制过度的免疫反应、抑制炎症以及促进组织再生和修复，在维持组织稳态中发挥关键作用。然而，WD是否以及如何调控Tregs和IEC之间的信令串扰，以影响CD中的IEC稳态尚待确定。

T 淋巴细胞归巢至外周组织的能力，主要依赖于细胞表面的唾液酸化路易斯寡糖X（CD15s）。α-1,3 - 岩藻糖基转移酶7（FUT7）可特异性催化CD15s 的合成。既往研究表明，在小鼠体内，Fut7 可赋予配体与上述三种选择素结合的活性，并调控 T 淋巴细胞归巢至炎症病灶及外周淋巴结的能力。有研究报道，CD患者炎症肠道黏膜中调节性T 细胞的数量相对不足，但这种数量不足是否源于Tregs中 FUT7 的表达下调，目前尚不明确。

FUT7在Tregs和CD15s中的表达在活动性CD患者中减少（摘自Advanced Science ）

本研究提出如下假说：WD通过下调 FUT7 的表达，减少Tregs向肠道的归巢，进而破坏肠道上皮细胞屏障。为验证该假说，研究人员首先参照前期研究方法构建WD小鼠模型，结果发现，WD不仅会破坏肠道上皮细胞屏障，还会减少结肠组织中调节性 T 细胞的数量，并下调其 Fut7 的表达水平。随后，单细胞转录组测序（scRNA-seq）与空间转录组测序（ST）的联合分析结果显示，WD可抑制Tregs的肠道归巢能力，并削弱Tregs与肠道上皮细胞之间的信号交互。

接下来，研究人员利用结肠炎过继转移模型与TNBS诱导的结肠炎模型进一步验证，证实调节性 T 细胞对结肠炎的抑制作用及对肠道上皮细胞屏障损伤的修复作用，均依赖于Fut7的表达。此外，研究人员构建了一种靶向Tregs并可使其特异性表达 Fut7 的纳米颗粒，发现该纳米颗粒在WD联合TNBS诱导的小鼠模型中，可显著缓解结肠炎症状，并促进肠道上皮细胞的修复。

尤为重要的是，研究人员还探究了 FUT7 在克罗恩病患者调节性 T 细胞中的临床表达情况，发现活动期CD患者Tregs中 FUT7 的表达水平显著下调。综上，本研究结果为阐明克罗恩病的发病机制提供了新的思路。