Nat Genet：科学家识别出参与胎儿血红蛋白功能沉默的新型因子

遗传性血液疾病镰刀状细胞病和β-地中海贫血症是由编码血红蛋白的基因发生错误所引起的，血红蛋白是血细胞中能将氧气从肺部输送到全身的特殊蛋白，在子宫内，γ-球蛋白（gamma-globin）基因能产生胎儿血红蛋白，但在出生后，这一基因就会被关闭，β-球蛋白基因的表达就会被开启，从而产生成人血红蛋白，镰刀状细胞病和β-地中海贫血症患者往往携带β-球蛋白基因的突变，其会导致突变的血红蛋白产生以及严重的健康并发症，包括从生长延迟到慢性疼痛和中风等。

由于这些患者机体中的γ-球蛋白基因并未发生突变且会产生功能性的血红蛋白，因此，研究人员对于逆转这些患者机体中从胎儿血红蛋白到成年人血红蛋白的转换过程的研究一直非常感兴趣，要想做到这一点需要识别并利用负责沉默胎儿血红蛋白和促进成年人血红蛋白产生的因子，此前研究结果表明，转录因子BCL11A和LRF主要参与到了沉默胎儿类型的球蛋白基因HBG1和HBG2的过程中，但研究人员进一步研究后表明，一系列复杂的转录因子或许参与到了这一过程中。

为了识别出哪些转录因子参与其中，近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Dual function NFI factors control fetal hemoglobin silencing in adult erythroid cells”的研究报告中，来自费城儿童医院等机构的科学家们通过研究利用CRISPR-Cas9进行了一项遗传筛查，识别出了两个NFI转录因子家族成员：NFIA和NFIX，其或能作为HBG1和HBG2的抑制子，研究人员发现，相比在胎儿细胞、培养细胞和小鼠模型而言，NFIA和NFIX在成体红细胞中的水平会上升，结果发现，这些转录因子能共同作用来抑制胎儿血红蛋白基因HBG1和HBG2。

科学家识别出参与胎儿血红蛋白功能沉默的新型因子。

原始出处：CC0 Public Domain

利用基因组分析、基因组编辑和DNA结合分析等技术，研究人员发现，NFIA和NFIX能以两种方式沉默胎儿血红蛋白的功能，其能一起刺激BCL11A的表达，而BCL11A是HBG1/2基因的沉默子，同时其还能直接抑制HBG1/2基因。医学博士Gerd A. Blobel表示，我们的研究表明，转录因子NFIA和NFIX或许具有双重活性，其既能开启基因的表达还能关闭基因表达，而其所产生的综合性效应是对胎儿血红蛋白的沉默。

综上，本文研究结果揭示了从胎儿到成人血红蛋白的转变过度非常复杂，但通过更好地了解其中所涉及的因子，在未来研究中，研究人员将会集中利用这些转录因子来作为治疗性的靶点。因此，在β-球蛋白产生的过程中，NFI因子或能成为胎儿到成人开关转换过程中的多功能调节子。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Qin, K., Huang, P., Feng, R. et al. Dual function NFI factors control fetal hemoglobin silencing in adult erythroid cells. Nat Genet (2022). doi：10.1038/s41588-022-01076-1