Cell Metab丨江涛/张伟团队发现ALDH1A3别构激活PKM2通过XRCC1乳酰化修饰促进胶质母细胞瘤的放化疗抵抗
来源：生物探索 2024-08-13 12:07
该研究阐明了ALDH1A3通过别构激活PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程和乳酸堆积，进而通过XRCC1乳酰化修饰促进胶质母细胞瘤放化疗抵抗的分子机制。
胶质母细胞瘤是成人最常见的高度恶性颅内原发肿瘤，标准放化疗疗效不佳【1-3】。Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活和乳酸积累是胶质母细胞瘤的重要代谢特征【4-5】。然而，Warburg效应如何影响胶质母细胞瘤的放化疗抵抗及临床疗效，其机制尚不明确。2024年8月6日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士/张伟教授团队在Cell Metabolism在线发表题为Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas的研究论文。
研究团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（Chinese Glioma Genome Atlas, CGGA）数据库证实，胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性的胶质母细胞瘤患者对标准放化疗均不敏感，并发现ALDH1A3可能通过激活肿瘤糖酵解通路促进对放化疗的抵抗。为了揭示这一现象背后的分子机制，研究团队基于前期构建的胶质瘤干细胞数据库及代谢组学分析，首次证实ALDH1A3通过与糖酵解关键酶PKM2互作激活糖酵解通路，介导肿瘤细胞内乳酸堆积，在胶质瘤干细胞中敲除ALDH1A3或特异性阻断ALDH1A3与PKM2结合可以降低糖酵解通路活性，下调肿瘤细胞内乳酸浓度。
上述研究表明，肿瘤细胞内乳酸浓度与放化疗敏感性密切相关。研究团队进一步研究发现，ALDH1A3介导的乳酸堆积主要通过上调DNA损伤修复相关蛋白XRCC1 K247位点的乳酰化修饰水平促进胶质母细胞瘤的DNA损伤修复，最终导致胶质母细胞瘤对标准放化疗的抵抗。同时，该研究开发出了针对XRCC1 K247位点乳酰化修饰的特异性抗体，可以作为临床检测工具，用于检测临床样本中XRCC1的乳酰化修饰水平。
该团队进一步通过小分子化合物高通量筛选平台，成功筛选出靶向PKM2激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并利用胶质瘤干细胞系、小鼠原位成瘤模型以及胶质瘤类器官模型证实D34-919小分子药物可以有效阻断ALDH1A3与PKM2互作，降低肿瘤细胞内乳酸浓度及XRCC1乳酰化修饰水平，抑制DNA修复功能，提高胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。在动物模型中，该药物还表现出较高的血脑屏障通过率及良好的安全性，已申报国家发明专利，有望成为胶质母细胞瘤患者全新的靶向药物。
模式图（Credit: Cell Metabolism）
总之，该研究阐明了ALDH1A3通过别构激活PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程和乳酸堆积，进而通过XRCC1乳酰化修饰促进胶质母细胞瘤放化疗抵抗的分子机制，并开发出全新小分子靶向药物D34-919，有望改善胶质母细胞瘤患者的临床预后。
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