Science子刊：睡眠不足会变傻，影响大脑毒蛋白清除，增加痴呆风险

随着社会节奏加快、工作压力增加，现代人能睡个好觉有时候显得尤为奢侈。然而，大量研究表明睡眠质量的高低与人的身心健康有着紧密的联系。

以阿尔兹海默病（AD）为例，作为一种最常见的神经退行性疾病、病理特征为 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 Tau 蛋白聚集，给无数家庭和个人带来了沉重的经济和精神负担。

令人警惕的是，动物研究发现急性和慢性睡眠剥夺均可导致小鼠大脑中的 Aβ 沉积增加，说明睡眠剥夺可能通过影响 Aβ 病理进而增加 AD 患病风险。同时，睡眠不足与老年人群的认知能力下降有关，也是 AD 的一个危险因素。

2023 年 4 月 26 日，华盛顿大学医学院的 David Holtzman 团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice 的研究论文【1】。

该研究发现，睡眠剥夺会阻止小胶质细胞正确清理淀粉样蛋白的沉积物，进而影响阿尔兹海默病（AD）病情进程，有助于解释长期观察到的睡眠不足与神经变性之间的联系。

研究团队表示，了解睡眠如何调节这些复杂的神经胶质细胞相互作用，将开辟新的途径，进而有助于确定哪些分子途径可能最适合针对睡眠障碍和神经退行性疾病的早期治疗干预。睡觉质量高低对人的健康有着至关重要的作用，睡眠调节或许可作为阿尔茨海默病临床治疗的一种新的干预手段。

越来越多的证据表明，神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞是睡眠/觉醒周期的关键组成部分，小胶质细胞作为中枢神经系统内主要的免疫监视细胞，可通过调控细胞因子、补体蛋白、白介素和趋化因子的表达参与 AD 的病理学进程。长时间不受控制的小胶质细胞反应会导致慢性神经炎症，促进神经元功能障碍和神经退行性变。

最新研究发现，在小胶质细胞中表达的几个免疫调节基因的变异，包括在髓系细胞 2 型上表达的触发受体（TREM2），能够增加 AD 发生的风险。例如，AD 相关的 R47 H 功能缺失突变损害了小胶质细胞趋化性和斑块周围聚集，表明 TREM2 功能的缺失破坏了小胶质细胞识别和消除致病威胁的免疫监测能力。

为了解析 TREM2 在睡眠剥夺和 AD 病理中的作用机制，研究者们构建了分别表达人源化 TREM2 常见变体 (5xFAD/T2CV)、TREM2 功能缺失的 R47 H 变体 (5xFAD/T2R47 H) 和 TREM2 敲除 (5xFAD/T2KO) 的 5xFAD 小鼠模型，对这 3 种小鼠进行慢性睡眠剥夺实验（睡眠不足）。实验小鼠被放置在自动睡眠碎片室，该装置包括一个滑动条，设置为每 30 秒移动 1 次，每天移动 6 小时，睡眠剥夺实验持续 6 周。

结果显示仅在睡眠剥夺的 5xFAD/T2CV 小鼠大脑中免疫阳性的 Aβ 沉积显著增加，说明睡眠剥夺诱导的 Aβ 沉积依赖于 TREM2。

之后通过免疫荧光实验发现，存在或不存在 Aβ 沉积的情况下，慢性睡眠剥夺均可导致 5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞的反应性增加，进一步三维重构发现脑内注射 Aβ 蛋白后，慢性睡眠剥夺增加了 5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞中的 Aβ 沉积。

也就是说，睡眠剥夺导致小胶质细胞的功能失调状态，使得小胶质细胞内 Aβ 的增加，尽管机体招募了大量的反应性小胶质细胞，但降解或清除大脑中的 Aβ 蛋白斑块效率降低了。

众所周知，溶酶体是有助于帮助分解细胞废物的细胞器。研究者们通过透射电镜技术发现，慢性睡眠剥夺（睡眠不足）导致 5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞出现变形和肿胀的溶酶体形态变化。免疫荧光和蛋白免疫印迹实验发现在 Aβ 沉积存在的情况下，慢性睡眠剥夺诱导显著的溶酶体功能障碍，这导致小胶质细胞介导的 Aβ 清除过程受损，进一步加重 AD 病理发展。

转录组学和蛋白组学分析显示慢性睡眠剥夺可引起 TREM2 表达特异性的代谢转录谱变化，并与 Aβ 沉积显著相关。

总之，该研究揭示了睡眠不足如何影响小胶质细胞，发现 TREM2 介导睡眠剥夺诱导的小胶质细胞过度激活，以及 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积增加。长期的慢性睡眠不足在调节小胶质细胞炎症和代谢反应以及大脑中的 Aβ 沉积方面起着关键作用，需要引起人们的重视。

值得一提的是，加州大学伯克利分校的一项新研究表明，深度慢波睡眠可以作为一种保护因素，防止阿尔茨海默病患者的记忆能力下降，这为帮助减轻痴呆症患者面临的一些最具破坏性的后果带来了潜在的新方法。

该研究以：NREM sleep as a novel protective cognitive reserve factor in the face of Alzheimer's disease pathology 为题，于2023年5月3日发表于 BMC Biology 期刊【2】。这项最新研究表明，对于面临阿尔茨海默病加重负担的老年人来说，深度睡眠可能有助于缓解其记忆丧失。