Science： 周华斌等首次完整解析染色质凝聚体多尺度结构

2025年12月4日，UT Southwestern医学中心Michael K. Rosen团队与剑桥大学Rosana Collepardo-Guevara团队在Science发表论文（第一作者为Michael Rosen实验室博士后周华斌），Multiscale structure of chromatincondensates explains phaseseparation and material properties，综合运用冷冻电子断层扫描（cryo-ET）和分子动力学模拟，首次从氨基酸到微米尺度完整解析了染色质凝聚体的多尺度结构，揭示了分子结构决定相分离和材料性质的机制。

研究背景

生物大分子凝聚体通过相分离形成，其物理性质直接影响生物学功能。然而，凝聚体内部分子的结构和相互作用网络长期不清楚。染色质是研究凝聚体的理想模型：核小体阵列可发生盐依赖性相分离，且受DNA连接长度调控——10N+5 bp（如25bp）促进相分离，10N bp（如30bp）减弱相分离，但结构基础未知。

发现一：DNA连接长度决定纤维构象

25bp和30bp染色质表现出截然不同的相分离行为：25bp染色质更易相分离，形成的液滴粘度更高。Cryo-ET显示，高盐条件下25bp染色质核小体保持松散排列，而30bp染色质形成规整的面对面堆叠双螺旋结构。这源于DNA每圈约10bp的几何特性导致的核小体取向差异。

发现二：组蛋白尾巴的差异化相互作用

结合cryo-ET与分子动力学模拟，研究者发现高盐条件下组蛋白尾巴接触模式因染色质类型而异：25bp染色质的H3、H4、H2A(N)尾巴形成异质性接触；30bp染色质的H4和H2A(N)尾巴主导面对面堆叠。H4尾巴缺失实验证实其对30bp结构的关键作用——30bp螺旋结构瓦解，而25bp仅轻微改变。

发现三：分子内外相互作用平衡决定稳定性

在凝聚体内追踪单个染色质分子发现：25bp染色质分子内接触少、分子间接触多且为高亲和力面对面接触；30bp则相反。这解释了25bp凝聚体更稳定的原因——更多核小体面可用于分子间相互作用。此外，乙酰化处理可破坏堆叠结构，在凝聚体内产生孔隙。

发现四：网络结构决定材料性质

光学镊子微流变学测量显示，25bp凝聚体零剪切粘度约为30bp的40倍，在特定频率范围表现弹性主导。单分子追踪证实25bp凝聚体内分子扩散更慢、运动更受限，其受限程度与活细胞内测量值高度一致。模拟显示25bp形成高连接度分子网络，揭示分子

发现五：体内染色质与25bp凝聚体相似

Cryo-FIB铣削结合cryo-ET观察HeLa和NIH 3T3细胞核发现，细胞核内存在100-300 nm高密度核小体团簇，其密度和组织特征与25bp凝聚体高度相似，表明体外重建系统可能模拟了天然染色质的重要特征。

研究意义

本研究首次实现从氨基酸到微米尺度的凝聚体完整结构解析，揭示了DNA连接长度如何通过调控核小体排列和组蛋白尾巴相互作用，影响分子内外相互作用平衡，进而决定凝聚体热力学稳定性和材料性质。研究还阐明了乙酰化调控染色质可及性的结构机制，为凝聚体研究提供了新范式。

同期Science Perspective点评

同期Science杂志发表了由Gladstone研究所/UCSF的Kaite Zhang和Vijay Ramani撰写的Perspective文章A vision of chromosome organization，专题评述了本项研究。

评论指出，尽管染色质结构研究已有近百年历史，但建立结构与功能关系一直受技术限制。Zhou等人通过cryo-ET与分子动力学模拟的创新结合，为解决这一长期难题奠定了基础，使领域向定义染色质核功能的结构基序迈进了关键一步。

文章特别强调，这项工作首次实现了从单个核小体、12聚体染色质纤维到凝聚体内纤维网络的跨尺度高分辨率结构解析，是体外和细胞核内染色质相分离生化机制的首次实验测量。

评论认为，本研究所呈现的染色质组织图景已远超1928年异染色质的形态学定义，为未来直接从基因组序列预测染色质相互作用的基本生物物理性质提供了路线图。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6588

Perspective链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed0014