PNAS：将毛喉素和放疗组合使用有望更有效治疗胶质母细胞瘤

作为一种致命性的脑癌，胶质母细胞瘤是出了名的难以治疗，这主要是由于癌细胞不受控制地分裂的能力，以及限制治疗效果的保护性血脑屏障。胶质母细胞瘤是一种治疗选择有限的疾病，诊断后的中位生存时间仅为15至18个月。目前的标准治疗方法——手术后化疗和放疗——二十年来一直保持不变。一个关键问题是胶质瘤干细胞在治疗后再生肿瘤和抵抗常规疗法的能力，这使它们成为治疗失败的主要原因。

最近的发现表明，放疗不仅会杀死一些胶质母细胞瘤细胞，还会暂时使胶质瘤干细胞适应性更强，从而为改变其身份提供了机会。

基于这一概念，加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项新的研究中确定了一种潜在的治疗胶质母细胞瘤的新策略，将放疗与一种名为毛喉素（forskolin）的植物衍生化合物相结合，迫使胶质母细胞瘤细胞进入休眠状态，使其无法分裂或扩散。相关研究结果发表在PNAS期刊上。

作为一种药物化合物，毛喉素通过促进胶质瘤干细胞成熟为神经元来影响细胞分化，而神经元不会像癌细胞那样不受控制地分裂。

在小鼠身上进行测试时，在放疗中添加毛喉素延长了生存期，为对抗胶质母细胞瘤提供了一条潜在的新途径。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校医学院放射肿瘤学教授Frank Pajonk博士说，“放射疗法虽然能有效杀死许多癌细胞，但也会诱导胶质瘤干细胞暂时的灵活性。我们发现了一种利用这种灵活性的方法，即使用毛喉素将这些细胞推向非分裂、神经元样或小胶质细胞样状态。”

论文第一作者Ling He说，“我们的方法是独一无二的，因为它利用了放疗的时间和影响。“与迫使癌细胞成熟的传统疗法不同，我们使用放疗来创造一种临时的、灵活的状态，使神经胶质瘤细胞更容易被引导到专门的、危害较小的类型。通过在适当的时候添加毛喉素，我们推动这些细胞变成神经元样或小胶质细胞样状态，降低它们再生成肿瘤的可能性。”

为了测试毛喉素是否可以对这些细胞进行重编程，研究人员研究了这种联合治疗对细胞行为的影响，包括神经元标志物的表达、细胞周期分布和增殖。使用RNA测序分析基因表达变化，而单细胞RNA测序揭示了单个胶质母细胞瘤细胞如何转变为新的表型。通过有限稀释试验评估对胶质瘤干细胞的影响。然后在小鼠模型中测试该方法，以评估其提高存活率的能力。他们发现，毛喉素能够穿过血脑屏障，显著清除胶质瘤干细胞并减缓肿瘤增殖。

这种方法还显著减缓了小鼠的肿瘤生长，在某些情况下，可以长期控制肿瘤。在高度侵袭性和快速增长的模型中，这种联合治疗将中位生存期从34天延长到48天。同样，在侵袭性较低的胶质瘤小鼠模型中，这种联合治疗将中位生存期增加到129天，而单独接受放疗的小鼠的中位生存期为43.5天。重要的是，所使用的亚致死放疗剂量本身的影响很小。

研究人员还惊讶地发现，胶质瘤细胞可以变成小胶质细胞样细胞，这是大脑中的一种免疫细胞。通常，这两种细胞类型在发育过程中来自完全不同的起源。小胶质细胞来自中胚层，这是一层形成血液和免疫细胞的物质，而胶质瘤细胞被认为来自外胚层，这一层形成脑细胞和神经细胞。然而，在肿瘤独特的环境中，这些癌细胞可以适应并在不同类型的细胞之间“转换身份”。

Pajonk说，“我们的最终目标是有一天改变胶质母细胞瘤的护理标准。通过靶向胶质瘤细胞可塑性并利用放疗诱导的多能状态，这项研究提供了一种有前景的策略来破坏肿瘤进展并提高患者生存率。”

尽管这项研究显示了有希望的结果，但研究人员观察到，一些小鼠最终出现了复发，这凸显了需要改进剂量并探索替代剂量策略，以提高肿瘤反应的长期持久性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ling He et al, Radiation-induced cellular plasticity primes glioblastoma for forskolin-mediated differentiation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2415557122.