PNAS：揭示卵巢癌抵抗免疫疗法机制

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校和拉霍亚免疫学研究所等研究机构的研究人员进一步阐明了卵巢癌如何抵抗免疫疗法，并确定了可能增强免疫反应的新分子靶标。相关研究结果于2022年4月11日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis”。

据美国癌症协会的统计，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，这些病例中的大多数是高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer, HGSOC）。HGSOC是致命的，部分原因是它通常对化疗有抵抗力。免疫疗法是一种利用人体免疫系统来对抗疾病的治疗方法，在许多癌症中都很有前景，但免疫疗法尚未在HGSOC中显示出成功。

一种免疫疗法靶向称为免疫检查点受体的蛋白，这些蛋白对免疫系统的激活起着刹车的作用。免疫检查点受体的抑制剂会释放这种制动，使免疫系统能够攻击癌细胞。然而，要使免疫疗法对HGSOC有效，治疗方法还需要使癌细胞构建的保护性环境失效。

在这张卵巢癌组织的显微图片中，不同的因子参与了协助肿瘤抵抗免疫疗法：蓝色标记细胞核，显示了图片中所有细胞的位置（左上方）。绿色显示一种称作FAK的信号蛋白，它使肿瘤更加恶性（右上）。洋红色显示T淋巴细胞，它们是免疫反应的一部分，红色表明一种叫做CD155的免疫调节蛋白（左下角）。右下角的图片结合了其他三个图像。总之，它们一起展示了卵巢癌细胞如何在自身周围建立一个安全的环境来避免被发现。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2117065119。

在这项新的研究中，在博士后学者Duygu Ozmadenci博士和论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院妇产科与生殖科学系教授David D. Schlaepfer博士的领导下，这些作者对HGSOC肿瘤和免疫细胞沟通的分子细节以及由此导致的HGSOC功能紊乱提供了新的见解。

Schlaepfer说，“卵巢癌是肿瘤学的最大挑战之一。这种肿瘤的产生可能没有明显的症状。卵巢癌最常见的迹象是疾病晚期时的腹部肿胀，这也是大多数女性患者被诊断出来的时候。”

Ozmadenci及其同事们发现，卵巢瘤内一种名为粘着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）的关键信号蛋白的激活调节了一种名为CD155的蛋白的表达，这种蛋白与免疫细胞表面上一种名为TIGIT的免疫检查点受体结合。实际上，这种肿瘤正在为癌细胞建立一个安全的生长环境，并部分地通过保持高水平的CD155作为抵抗免疫攻击的盾牌来逃避免疫检测。

在一种侵袭性卵巢癌的临床前模型中，这些作者发现一种口服抗FAK药物减少了CD155和其他免疫检查点蛋白的表达。当与阻断TIGIT的免疫疗法一起使用时，他们观察到针对卵巢癌细胞的免疫反应提高了。这反过来又导致了更小的肿瘤和更长的生存期。

Schlaepfer说，“几家公司正在测试FAK抑制剂，其他公司也有针对TIGIT免疫检查点受体的抑制性抗体正在进行临床试验。在HGSOC肿瘤中，高水平的CD155和活跃的FAK很常见，我们的研究结果为靶向FAK和TIGIT作为新的免疫促进治疗策略的一部分提供了强有力的支持。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Duygu Ozmadenci et al. Tumor FAK orchestrates immunosuppression in ovarian cancer via the CD155/TIGIT axis. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2117065119.

2. How Ovarian Cancer Defies Immunotherapy
https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/how-ovarian-cancer-defies-immunotherapy