PNAS：科学家发现细胞废弃物移除过程和人类帕金森疾病发生之间的神秘关联

尽管人类帕金森疾病已经被发现一百多年了，但目前仍然没有疗法能减缓或阻断这种疾病的进展，更不用谈治疗这种疾病了，探究这一困境的关键在于，科学家们对于疾病的发病机制理解相对较少。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究发现了人类帕金森疾病发生过程中的一个重要过程。

文章中，研究人员注意到，α-突触核蛋白（一种疾病相关的蛋白）在细胞间发生扩散的能力依赖于其从溶酶体中逃逸的能力，而溶酶体是细胞内捕获废物的特殊区室，更重要的是，研究人员发现，一种名为溶酶体自噬的生理过程能够通过清除受损溶酶体，有效地阻断α-突触核蛋白的扩散。

早在1997年，研究人员就首次发现α-突触核蛋白与帕金森疾病发生有关，当时研究人员在一些患者中发现了一种遗传突变。随后的调查结果显示，α-突触核蛋白在路易体（Lewy bodies）中高度富集，极有可能是驱动疾病进程的核心病理标志。值得注意的是，引发疾病的并非α-突触核蛋白的天然形态，而是其异常折叠成的各种异构体。

科学家发现细胞废弃物移除过程和人类帕金森疾病发生之间的神秘关联

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2312306120

尽管目前研究人员并不清楚这种错误折叠的α-突触核蛋白到底是如何引起帕金森疾病的，但越来越多的研究证据表明，错误折叠的α-突触核蛋白或许就是帕金森疾病相关大脑变性发生的起点。此外，错误折叠的α-突触核蛋白还具备在细胞间播散的能力，如同“种子”一般诱导其他正常α-突触核蛋白发生错误折叠，加剧病情恶化。

研究者Keita Kakuda说道，虽然溶酶体能捕获并清除错误折叠的α-突触核蛋白，但有新证据显示，这些蛋白可能削弱溶酶体膜并实现逃逸。基于此，研究团队运用细胞模型，旨在探究这一逃逸现象在α-突触核蛋白细胞间扩散中的关键作用。实验结果证实，错误折叠的α-突触核蛋白确实会被溶酶体摄取，但在溶酶体破裂后得以释放，继而被相邻细胞吸收，诱导原本正常的α-突触核蛋白发生错误折叠。进一步研究揭示，通过干扰溶酶体自噬过程，可以有效抑制错误折叠蛋白的进一步传播。

研究者Hideki Mochizuki表示，本文研究结果表明，帕金森疾病的神经病理学进展或许与两件事情有关：溶酶体破裂导致的功能障碍，以及清除破裂溶酶体能力的下降。

而值得注意的是，这些结果有望帮助研究人员开发减缓或阻断疾病进展的治疗性策略，而这或许也代表了新型疗法开发的重大突破。考虑到α-突触核蛋白病理学表现也在一系列相关疾病中被观察到，比如多系统萎缩症（multiple systems atrophy）和某些类型的阿尔兹海默病等，因此，本文研究结果意义深远，其深化了我们对错误折叠α-突触核蛋白扩散机制的认识，有望推动更佳疗法的诞生，惠及帕金森病及相关疾病的广大患者。

综上，该研究揭示了溶酶体膜损伤及溶酶体自噬功能障碍与帕金森病进展及严重程度的紧密关联，为攻克这一困扰人类已久的神经系统顽疾开辟了崭新的研究路径。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Keita Kakuda,Kensuke Ikenaka,Akiko Kuma, et al. Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2312306120