Cell：北京大学陈鹏团队等开发多模态靶向嵌合体——Multi-TAC，同时招募多种免疫细胞靶向实体瘤免疫微环境

免疫疗法，利用人体免疫系统消灭肿瘤，已经彻底改变了癌症治疗格局，取得了显著的临床效果。然而，这些成功仅限于某些类型的血液类肿瘤，在占据癌症绝大多数的实体瘤中的疗效差强人意。

肿瘤的病因是多方面的，但主要与肿瘤-免疫微环境（tumor-immune microenvironment，TIME）有关，其中多种免疫成分相互作用，影响免疫疗法的效果。越来越多的证据表明，在TIME内靶向单个免疫细胞类型可以恢复被抑制的抗肿瘤免疫，但不能充分发挥其作用。同时或序贯使用多种药物的联合治疗，或使用生物材料联合递送多种疗法，提供了在TIME内共同管理多种免疫细胞的前景。然而，这些策略通常有显著的额外毒性风险，并且大多数组合表现出各自独立作用，而不是叠加或协同作用。

将多种疗法纳入单药疗法的策略可以部分解决联合治疗遇到的问题。尽管已经取得了显著的进步，但目前的策略仍然存在一些局限性：1）大多数策略仅限于对单一类型免疫细胞（例如T细胞或NK细胞）的特异性激活，这不足以应对TIME的复杂性，尤其是在希望同时靶向多种细胞时；2）目前的策略无法提供足够的模块化功能，以满足将多模态整合到TIME中以激活不同免疫细胞亚群的需求。事实上，尽管报道了少数具有多特异性或模块化的案例，但都没有将这些特征合并到一个单一系统中。

因此，研究人员设想开发出一个多模态和可编程平台，能够将多个治疗模块集成到一个单一治疗剂，从而提供一种同时招募并激活TIME中多种免疫细胞的通用策略。

2024年11月5日，北京大学陈鹏、席建忠、中国医学科学院肿瘤医院康晓征、南京大学李颜、北京大学第三医院林坚等人在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment 的研究论文。

该研究开发了一种多模态靶向嵌合体（Multi-TAC），利用三重正交偶联臂（T-Linker），实现三种不同药物模块的特异性且高效整合，进而实现实体瘤的肿瘤-免疫微环境中多种免疫细胞（T细胞、树突状细胞或髓样细胞）的同时招募并靶向肿瘤，显著促进了免疫治疗效果。Multi-TAC的高度模块化和可编程的特性，有望在免疫治疗及其他领域产生广泛应用。

在这项最新研究中，研究团队开发了三重正交偶联臂（Triple orthogonal linker，T-Linker）技术，将各种治疗性小分子和生物分子可编程整合到单一治疗剂中，从而构建了多模态靶向嵌合体（Multi-modal Targeting Chimeras，Multi-TAC），能够在肿瘤-免疫微环境（TIME）中同时招募并激活多种免疫细胞以靶向肿瘤。

研究团队特别感兴趣的是利用纳米抗体（nanobody）模块，该模块可编程，由于体积小，有利于穿透实体瘤。研究团队系统地鉴定了EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC，其通过结合肿瘤细胞表面的EGFR、T细胞表面的CD3以及树突状细胞（DC）表面的PD-L1，实现T细胞-DC细胞的同时招募以及它们对肿瘤的靶向结合。

在体外细胞实验以及三种人源化小鼠模型中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC均证明了其优异的抗肿瘤免疫效果。在患者来源的肿瘤模型中进行的进一步评估表明，在6种癌症的44个临床样本中，Multi-TAC招募并激活的T细胞-DC细胞协同作用导致了更好的抗肿瘤免疫反应，总体有效率高达75%。

为了进一步证明其通用性，研究团队还开发了用于同时招募T细胞-NK细胞以及T细胞-髓样细胞的Multi-TAC。这种高度模块化和可编程的Multi-TAC技术有望为免疫治疗开辟道路。

总的来说，该研究开发了一个多模态和可编程平台——多模态靶向嵌合体（Multi-TAC），该平台能够将多个治疗模块集成到单一药物中，从而在肿瘤-免疫微环境（TIME）内实现多种免疫细胞（T细胞、NK细胞或髓样细胞）的同时招募以及向肿瘤的靶向结合。Multi-TAC的高度模块化和可编程的特性，有望在免疫治疗及其他领域产生广泛应用。