《细胞》子刊：找到免疫细胞突袭肿瘤的“快速通道”
来源：奇点糕 2022-03-20 21:31
免疫检查点抑制剂（ICB）疗法主要包括抗PD-1和抗CTLA-4抗体治疗，近年来，它们延长了众多癌症患者的生存期，给他们带来了新的希望；但同时ICB治疗也具有较大的局限性和一系列副作用，这催促着全球科学家对其机制进行不断探索。对于ICB治疗，肿瘤内淋巴细胞的浸润是非常重要的一环，以往众多研究也已证明，肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞的存在跟ICB有效治疗紧密相
免疫检查点抑制剂（ICB）疗法主要包括抗PD-1和抗CTLA-4抗体治疗，近年来，它们延长了众多癌症患者的生存期，给他们带来了新的希望；但同时ICB治疗也具有较大的局限性和一系列副作用，这催促着全球科学家对其机制进行不断探索。
对于ICB治疗，肿瘤内淋巴细胞的浸润是非常重要的一环，以往众多研究也已证明，肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞的存在跟ICB有效治疗紧密相关。但是它们究竟是如何通过血管进入肿瘤内部的，目前并不十分清楚。
近日，来自法国图卢兹大学Jean-Philippe Girard课题组的研究人员在Cancer Cell期刊发表重要研究成果[1]。他们发现，肿瘤相关高内皮静脉（TA-HEVs）是介导淋巴细胞进入肿瘤的主要场所，提高TA-HEV内皮细胞（TA-HECs）的密度和成熟度能够促进肿瘤CD8+T细胞浸润，改善ICB疗效，而且，TA-HEVs与黑色素瘤患者的ICB治疗效果密切相关，可以作为临床治疗有力的预测因素。
我们知道，肿瘤中CD8+T淋巴细胞的浸润是ICB治疗有效的关键，理清控制淋巴细胞聚集到肿瘤内的机制是至关重要的。目前更多研究偏重于对肿瘤血管限制淋巴细胞浸润的机制探索[2]，相反，对肿瘤血管在促进淋巴细胞浸润这方面担任的角色了解甚少。
肿瘤血管可以简单分为肿瘤相关高内皮静脉（TA-HEVs）和非高内皮静脉（TA-EVs），高内皮静脉（HEVs）之前普遍被认为存在于淋巴结和其他淋巴器官中，是专门用于淋巴细胞招募的血管，它能被淋巴细胞归巢受体L-选择素（CD62L）和HEV特异性抗体MECA-79识别[3]。近几年有学者观察到在肿瘤中也存在 TA-HEVs，而且跟T细胞浸润和肿瘤生长抑制具有相关性[4]，但TA-HEVs具体的分子功能几乎没有被报道过。
因此，Jean-Philippe Girard团队聚焦于TA-HEVs和TA-HECs，希望能从这部分肿瘤血管更直观地探索出肿瘤免疫治疗过程中淋巴细胞进入肿瘤内部的分子机制。
Jean-Philippe Girard团队选用了甲基胆蒽（MCA）诱导的小鼠纤维肉瘤模型，他们发现在免疫缺陷小鼠上诱导的肿瘤移植到野生型（WT）小鼠后会发生自然消退；然而在WT小鼠上诱导长出的肿瘤移植到新的WT小鼠后会继续生长。
他们在这两种肿瘤的血管中均观察到TA-HECs，不过两者也有一些差异，在会自然消退的肿瘤模型中MECA-79+ TA-HECs占比更高，肿瘤相关非高内皮静脉内皮细胞（TA-EC）占比较低，而且处于增殖状态的CD8+ T细胞更多。
那么，TA-HECs在基因表达上具有什么特点呢？跟其他的血管内皮细胞有什么不一样呢？Jean-Philippe Girard团队进行了非常全面的分析比较，他们对比了淋巴结中的稳态HEC （LN-HECs）、炎性HEC（iLN-HECs）和非HEC（LN-ECs）以及肿瘤中的TA-HECs和TA-ECs。
转录组RNA测序结果显示，跟其他内皮细胞相比，TA-HECs具有非常明显的特点：①TA-HECs表达毛细血管后微静脉的marker基因（Ackr1等），表明TA-HECs起源于毛细血管后微静脉；②TA-HECs下调表达内皮细胞阻碍T细胞归巢的相关基因（Ednrb等）；③TA-HECs表达更多炎性相关的基因（Selp，Sele等）；④相对于淋巴结中的HEC，TA-HECs表达更低的Ltbr相关成熟HEV基因；⑤TA-HECs表达炎性趋化因子（Cxcl9，Cxcl10）以及黏附分子（ICAM1，ICAM2和VCAM1）。
总的来说，TA-HECs的表型十分独特，相比于TA-ECs，TA-HECs特异性表达MECA-79，而且表达更多的内皮选择素；相比于LN-HECs，TA-HECs则具有更不成熟的HEV表型。
既然TA-HECs表达高水平的选择素，那么T细胞和TA-HECs之间是什么关系呢？
首先，该团队对荷瘤小鼠进行CD4+T或CD8+T细胞的体内清除，发现只有当肿瘤内CD4+T细胞被清除时，TA-HECs也几乎没有了！这说明CD4+T细胞对TA-HECs的存在十分关键。而且ICB（抗CTLA-4+抗PD-1抗体）联合治疗后，发现肿瘤中TA-HECs的占比显着提高；同时ICB治疗促进了肿瘤内CD4+和CD8+T细胞浸润和增殖，提高了干细胞样CD8+T和耗竭型CD8+T细胞的比例，降低了Treg细胞浸润。而且以上ICB的治疗效果依赖于肿瘤内CD4+T细胞。
除此之外，Jean-Philippe Girard团队还展示了本篇文章的亮点，利用活体荧光显微镜，以录像的形式非常形象的描绘了T细胞是如何与肿瘤血管相互作用的。图中箭头所指白色的亮点是淋巴细胞，黑色管状物为MECA-79+TA-HEVs，统计结果显示，淋巴细胞主要在MECA-79+TA-HEVs处滚动粘附，此过程主要是通过TA-HEVs上的内皮选择素介导。而且，ICB治疗增加了淋巴细胞在TA-HEVs上滚动的比例。
接着，他们利用双光子显微镜非常直观有力地展现了淋巴细胞在TA-HEV内爬行以及渗入到肿瘤中的过程。ICB治疗会促进该过程的发生，并且此过程也是依赖于内皮选择素。
既然TA-HEVs介导了肿瘤中淋巴细胞的浸润，那么增加TA-HEVs的比例是否能进一步促进淋巴细胞的浸润呢？Jean-Philippe Girard团队通过使用LTbR激动剂，促进TA-HEVs成熟，增加了TA-HEVs比例，同时增加了肿瘤中干细胞样CD8+T细胞浸润，减少了耗竭CD8+T细胞比例。
随后，他们对肿瘤进行LTbR激动剂与ICB的联合治疗，跟单纯ICB治疗组相比，联合治疗组明显提高了TA-HEVs比例，促进了CD8+T细胞浸润，肿瘤治疗效果也进一步提高。
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