Science：郭江涛/徐浩新/范敏锐/苏楠楠合作解析果蝇感知甜味的分子机制

浙江大学基础医学院/医学院附属第四医院郭江涛团队、浙江大学医学院/良渚实验室徐浩新团队、中国科学院分子植物科学卓越创新中心范敏锐团队、浙江大学医学院附属第四医院/浙江大学“一带一路”国际医学院/浙江大学国际健康研究院苏楠楠团队合作，在 Science 期刊发表了题为：Structural basis for sugar perception by Drosophila gustatory receptors 的研究论文。

该研究报道了甜味受体GR的高分辨率结构，并结合电生理、钙成像、分子动力学模拟等实验，揭示了糖分子激活果蝇甜味受体GR的分子机制。

研究团队首先利用电生理和钙成像技术系统研究了甜味受体GR43a和GR64a的功能，证明了GR43a和GR64a是糖分子直接激活的阳离子通道：GR43a可以被单糖果糖特异性激活，GR64a可以被二糖（蔗糖和麦芽糖）特异性激活。

随后，研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了未结合糖分子（apo态）和结合糖分子的GR43a和GR64a的三维结构。GR43a和GR64a以同源四聚体形式存在，每个亚基包含7次跨膜螺旋（S1-S7）：其中每个亚基的S1-S6组成配体结合结构域（LBD），参与配体的识别，四个亚基的S7b形成离子通透的中央孔道结构域（PD）。在结合糖分子的结构（GR43afructose、GR64asucrose和GR64amaltose）中，糖分子结合在GR的LBD，与周围氨基酸发生氢键和CH-π相互作用。GR43a通过狭窄的口袋识别果糖；该口袋既不能容纳二糖，也不能稳定容纳葡萄糖。相反，GR64a则用更大更平缓的口袋结合二糖；该口袋具有结构可塑性，可结合蔗糖和麦芽糖，但不能稳定结合单糖如葡萄糖和果糖。突变体的电生理和钙成像实验进一步证实了糖分子在GR43a和GR64a上的结合模式。

昆虫甜味受体GRs感知糖分子的结构基础

在apo态和结合糖分子的GR结构中，孔道结构域PD均处于关闭态。为了揭示糖分子结合引起GR通道PD开放的机制，研究团队解析了结合果糖的组成型激活突变体GR43a-I418A的结构（GR43aI418A-fructose），该结构中PD处于开放态。通过比较GR43aapo、GR43afructose和GR43aI418A-fructose三个结构，研究团队揭示了果糖激活GR43a的分子机制：果糖分子结合到GR43a的配体结合口袋，引起跨膜螺旋S5和S6朝向LBD中心移动；LBD的这种收缩移动通过S5和S7b氨基酸侧链之间的氢键和疏水相互作用传递到组成PD的S7b，导致S7b的弯曲；随着S7b弯曲，GR43a的中央孔道打开，细胞外的阳离子进入细胞内，从而产生电信号。

果糖激活GR43a的模型

总的来说，该研究证明了甜味受体GR是糖分子激活的阳离子通道，解析了甜味受体GR43a和GR64a在未结合糖分子和结合糖分子（果糖、蔗糖和麦芽糖）的三维结构，明确了糖分子与甜味受体GR的结合模式，阐明了糖分子激活GR43a的分子机制。这是国际上首次报道昆虫味觉受体GR的结构。该工作将有助于指导开发新型害虫引诱剂或驱虫剂，用于防治害虫。除了味觉，GR及其相近的嗅觉受体OR蛋白还可以感受信息素、温度、光等多种化学和物理信号。因此，GR的这项工作打开了一扇大门，为进一步研究昆虫感知外界信号的分子机制打下了基础。

浙江大学医学院博士生马德敏、浙江大学医学院/良渚实验室胡美钦研究员、浙江大学医学院博士生杨晓彤和浙江大学医学中心博士后刘强为论文共同第一作者。郭江涛、徐浩新、范敏锐、苏楠楠为论文共同通讯作者。该工作同时得到了浙江大学生命科学学院王勇研究员、浙江大学医学院杨巍教授、天津大学生命科学学院叶升教授、中国海洋大学药学院徐锡明研究员、浙江大学冷冻电镜中心常圣海博士等老师和同学的大力支持。