Acta Pharmaceutica Sinica B: PROTAC技术作为鉴定二萜类化合物靶标的新工具

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用内源性蛋白酶体选择性降解靶蛋白的新方法。由于PROTAC可以在没有高亲和力的情况下降解目标蛋白质，因此很自然地推测这项技术可以用于识别天然产品的靶标。

尽管最近的一项研究报道了使用PROTACs来探索一种多激酶抑制剂索拉非尼的未知非激酶靶点，但PROTACs是否可以用于寻找天然产物的潜在靶点仍未被探索。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.007

近日，来自沈阳药科大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“PROTAC technology as a novel tool to identify the target of lathyrane diterpenoids”的文章，该研究总结了PROTAC技术作为鉴定二萜类化合物靶标的新工具。

在以前的研究中，研究者从大戟中得到了几个新的赖氨酸二萜类化合物，并证明了它们在低摩尔水平和低毒的情况下具有很强的抗炎活性。其中，(2S，3S，4S，5R，9S，11R，15R)-15-acetoxy-3cinnamoyloxy-5-hydroxyl-14-oxolathyra-6(17)，12E-diene(ZCY001)具有最强的抗脂多糖刺激的NO释放活性，其IC50值为3.0±1.1 mm o l/L，但其确切的作用靶点及其抗炎机制仍需进一步研究。

V-MAF肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源F(MAFF)属于小MAFS家族蛋白，也包括MAFG和MAFK，是缺乏反式激活结构域的碱性区域亮氨酸拉链(BZIP)类转录因子。SMAF是包括核因子-红系2-p45相关因子2(Nrf2)在内的cnc蛋白所必需的伙伴，以正转录方式激活参与抗氧化反应的靶基因，而sMAF的同源二聚体通过竞争性地与mare或are结合来抑制这种激活。

在本论文中，研究者选择了以莱茵兰中活性最强的二萜类化合物ZCY-001为核心骨架结构的LaTIl，合成了一个PROTAC分子(ZCY-PROTAC)来鉴定其靶标。研究者确定MAFf是LATYIL和(2S，3S，4R，5R，7R，9S，11R，15R)-5，15diacetoxy-3-benzoyloxy-7-hydroxyl-14-oxolathyra-6(17)，12Ediene，ZCY020的靶标，这是一种类似的LATHRAN二萜类化合物。这些结果表明，PROTAC技术是一种很有前途的天然产物目标鉴定的新方法。

Maff是Latril和ZCY020的靶标

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.007

综上所述，研究者创造性地利用PROTAC技术结合定量蛋白质组学，观察蛋白质组学前后的变化，确定MAFF是lathyrane二萜的关键靶蛋白。

在此基础上，研究者验证了lathyrane二萜类ZCY020通过在lps诱导的RAW264.7巨噬细胞和ALI小鼠中靶向MAFF，通过MAFF - nrf2通路发挥抗炎作用，表明PROTAC探针结合定量蛋白质组学的方法，研究者称之为靶向降解组学，可以作为天然产物和其他药物靶点识别的一种新颖而有价值的补充方法，值得进一步应用和研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yanli Wu et al. PROTAC technology as a novel tool to identify the target of lathyrane diterpenoids. Acta Pharm Sin B. 2022 Nov;12(11):4262-4265. doi: 10.1016/j.apsb.2022.07.007.