Science：重大进展！新研究揭示LYVAC是溶酶体液泡化蛋白

一项发表在《科学》杂志上的新研究揭示，作为细胞废物处理系统的细胞器——溶酶体，在应对压力时会异常膨胀，这一被称为"溶酶体液泡化（lysosomal vacuolation）"的过程与多种疾病相关。

该研究资深作者、匹兹堡大学医学院细胞生物学系助理教授Jay Xiaojun Tan博士表示，功能良好的溶酶体对细胞健康至关重要，且与健康衰老相关，因此深入理解空泡化过程有望为疾病治疗或促进健康衰老提供新疗法。

液泡（vacuole）是细胞内类似水球的膜结合区室，用于储存水、分子或废物。植物细胞中的中央液泡较大，有助于储存营养、调节压力和维持结构刚性。动物细胞通常没有液泡，但含有称为溶酶体的相关区室。溶酶体液泡化指溶酶体异常增大如过度充气的气球，类似于植物液泡的状态。

溶酶体对细胞健康至关重要。如同废物处理系统，它们能消化受损蛋白质、老化部件和入侵微生物。通过降解多种大分子，溶酶体维持细胞功能和寿命。溶酶体液泡化被认为是溶酶体压力或功能障碍的表现，而且这一过程见于多种疾病，包括溶酶体贮积症、衰老、感染、化疗、白内障、镉中毒、朊病毒病以及帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病。哦哦

由于溶酶体是"促长寿"细胞器，人们对增强溶酶体完整性和活性的过程特别感兴趣。近年来Tan实验室的核心愿景是：轻度溶酶体应激可能通过触发适应性反应来改善溶酶体质量和功能，从而产生益处。他们正在探索细胞如何应对多种形式的溶酶体应激，希望最终能利用这些保护机制促进人类健康和长寿。

溶酶体液泡化在多种疾病中被观察到，并困扰了科学家数十年。但人们仍不清楚其有害或有益，主要因为溶酶体液泡化形成机制尚不明确。由于缺乏分子操作手段，无法选择性去除这些肿胀的溶酶体以测试其生理和病理作用。Tan实验室的目标是揭示溶酶体液泡化的内在机制。

LYVAC/PDZD8通过内质网到溶酶体的脂质转移介导溶酶体液泡化

Tan实验室发现细胞拥有完善的系统来驱动溶酶体液泡化。应对多种压力时，溶酶体会充满溶质，吸入水分并拉伸溶酶体膜——如同吹气球。溶酶体破裂的潜在风险由他们命名为LYVAC（溶酶体液泡化蛋白）的蛋白质检测。LYVAC附着于这些应激溶酶体，输送脂质作为膜构建模块，以可控方式实现溶酶体扩张。溶酶体液泡化是一个自然且高度调控的反应。LYVAC在此过程中起核心作用，帮助细胞适应压力并维持溶酶体稳定性。

他们特别惊讶地发现溶酶体肿胀不仅仅是细胞的被动缺陷——它实际上是一个严密控制的过程。细胞似乎能精确识别哪些溶酶体出现问题，并派遣LYVAC蛋白仅协助那些受损溶酶体。LYVAC执行双重任务：附着于应激溶酶体，然后协助脂质转移以便膜生长并形成液泡。这两个步骤需要两个独立信号触发，确保精确性并防止LYVAC作用于健康细胞部分。

通过靶向LYVAC，Tan实验室有望开始理解溶酶体液泡化在不同疾病中的具体作用。如果溶酶体液泡化形成是疾病的关键驱动因素，那么阻断LYVAC可能提供有前景的新治疗策略。

Tan实验室正在继续探索LYVAC的调控机制——何种信号激活它，以及如何识别处于压力下的溶酶体。他们还在测试LYVAC在神经退行性遗传模型（该模型会自然出现较大的溶酶体液泡）中有益还是有害。他们的目标是找到调节脂质进入溶酶体的方法，以防止有害肿胀或帮助应激或病变细胞中的溶酶体恢复。这项研究建立在他们之前发现的PITT通路（显示细胞在损伤后如何快速修复溶酶体）基础上。这些研究表明细胞拥有多种基于脂质的系统来应对不同类型的溶酶体应激。通过更好理解这些过程，他们希望找到保护细胞和促进健康衰老的新策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Haoxiang Yang et al, LYVAC/PDZD8 is a lysosomal vacuolator, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adz0972.