80后学者吕奔出任湘雅二医院院长，曾获科学探索奖，在Nature、Science等顶刊发表多篇论文

2023年12月8日，中南大学湘雅二医院召开全院干部职工大会，宣布中南大学干部任免决定：吕奔任湘雅二医院党委副书记、院长。

吕奔，男，1983年5月生，医学博士、免疫学博士，教授、二级研究员，国家杰青，曾获中国青年科技奖（2020年）、科学探索奖（2022年）、树兰医学青年奖（2023年）。

吕奔长期从事血液病与危重症的基础研究与临床一线工作，在重症凝血病、脓毒症等研究领域取得了一系列原创性突破，作为通讯作者/第一作者在 Science、Nature、Immunity（3篇）、Blood 等国际顶尖学术期刊发表多篇研究论文。

本文将系统介绍吕奔教授这6篇研究论文。

2012年7月，吕奔作为第一作者兼共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Novel role of PKR in inflammasome activation and HMGB1 release（PKR在炎症小体激活和HMGB1释放中的作用）的研究论文【1】。

炎症小体调节caspase激活依赖的细胞因子释放，包括IL-1β、IL-18和HMGB1。通过研究HMGB1释放机制，该研究发现了双链RNA依赖性蛋白激酶（PKR）在炎症小体激活中的作用。

暴露于炎症小体激动剂的巨噬细胞诱导PKR自磷酸化。通过基因缺失或药理学抑制的PKR失活，严重损害了炎症小体对双链RNA、ATP、尿酸钠、佐剂铝、鱼藤酮、活大肠杆菌、炭疽致死毒素、DNA转染和鼠伤寒沙门氏菌感染的激活。PKR缺陷显著抑制了大肠杆菌诱导的腹膜炎中IL-1β、IL-18和HMGB1的分泌。

PKR与多个炎症小体组分物理相互作用，包括NLRP3、NLRP1、NLRC4、AIM2，并广泛调节炎症小体的激活。在无细胞系统中，PKR自磷酸化与重组NLRP3、ASC和pro-caspase-1重建炎症小体活性。这些结果表明，PKR在炎症小体激活中发挥着至关重要的作用，并表明有可能通过药物靶向该分子来治疗炎症。

2018年10月，吕奔作为通讯作者，在免疫学顶刊 Immunity 上发表了题为：The Endotoxin Delivery Protein HMGB1 Mediates Caspase-11-Dependent Lethality in Sepsis（HMGB1介导脓毒症中Caspase-11依赖的致死性）的研究论文【2】。

Caspase-11是一种胞质内毒素（脂多糖，简称LPS）受体，介导细胞焦亡，内毒素血症中caspase-11依赖性细胞焦亡介导了致死性，但还不清楚LPS如何进入胞质以激活caspase-11。

这项研究发现，肝细胞释放的HMGB1蛋白是内毒素血症和细菌性脓毒症中caspase-11依赖性细胞焦亡和致死性所必需的。在机制上，肝细胞释放的HMGB1结合LPS并通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）靶向其内化到巨噬细胞和内皮细胞的溶酶体中。随后，HMGB1在溶酶体的酸性环境中使磷脂双层渗透化。这导致LPS泄漏到胞质内并激活caspase-11。肝细胞HMGB1的耗竭、肝细胞HMGB1释放的抑制、细胞外HMGB1的中和或RAGE缺陷，均可预防内毒素血症和细菌性脓毒症中caspase-11依赖性细胞焦亡和死亡。

这些发现表明，HMGB1蛋白与脂多糖（LPS）相互作用，介导致死性脓毒症中caspase-11依赖性细胞焦亡。

2019年12月，吕奔作为通讯作者，在免疫学顶刊 Immunity 上发表了题为：Bacterial Endotoxin Activates the Coagulation Cascade through Gasdermin D-Dependent Phosphatidylserine Exposure（细菌内毒素通过Gasdermin D依赖的磷脂酰丝氨酸暴露激活凝血级联反应）的研究论文【3】。

凝血系统的过度激活会导致危及生命的弥散性血管内凝血（DIC）。该研究探讨了革兰阴性菌主要的细胞壁成分脂多糖（LPS）激活凝血的机制。

该研究发现，一种胞质内LPS受体——caspase-11，激活了凝血级联反应。Caspase-11通过触发Gasdermin D（GSDMD）孔形成和随后的磷脂酰丝氨酸暴露，以一种独立于细胞死亡的方式增强了凝血起始因子组织因子的激活。GSDMD孔介导钙离子流入，通过跨膜蛋白16F（一种钙依赖性磷脂酶），诱导磷脂酰丝氨酸暴露。Casp11的缺失、Gsdmd的敲除或磷脂酰丝氨酸或组织因子的中和，可以预防LPS诱导的DIC。在脓毒症患者中，GSDMD激活的生物标志物血浆中IL-1α和IL-1β的浓度与外周白细胞中的磷脂酰丝氨酸暴露和DIC评分相关。

这些研究结果将LPS的免疫识别与凝血机制联系起来，对弥散性血管内凝血（DIC）的治疗具有重要意义。

2021年3月，吕奔作为通讯作者，在免疫学顶刊 Immunity 上发表了题为：Heparin prevents caspase-11-dependent septic lethality independent of anticoagulant properties（肝素在不依赖抗凝作用的情况下，可阻止caspase-11依赖的脓毒症致死）的研究论文【4】。

肝素（Heparin）是一种哺乳动物多糖，是被广泛用于治疗血栓性疾病的抗凝药物。它还被认为可以改善脓毒症的预后，而脓毒症是感染诱导的免疫功能障碍导致死亡的主要原因。虽然肝素的抗凝作用机制相对清楚，但其免疫调节机制仍然是个谜。

在这项研究中，研究团队证明了肝素可以防止脓毒症中caspase-11依赖的免疫反应和致死性，而不受其抗凝作用的影响。肝素或一种没有抗凝作用的化学修饰肝素抑制了警报素HMGB1-脂多糖（LPS）的相互作用，并防止了肝素酶对巨噬细胞糖萼的降解。这些事件阻止了巨噬细胞中LPS的胞内输送和caspase-11（胞质内LPS受体，介导了脓毒症的致死性）的激活，接受肝素治疗的脓毒症患者的生存率高于未接受肝素治疗的患者。

这项研究发现了以前未被认识到的肝素在抗凝作用之外的新功能，建立了固有免疫反应和凝血之间的联系。

2020年4月，吕奔作为通讯作者，在血液学顶刊 Blood 上发表了题为：The role of type 1 interferons in coagulation induced by gram-negative bacteria（1型干扰素在革兰阴性菌诱导凝血中的作用）的研究论文【5】。

细菌感染不仅会刺激固有免疫反应，还会激活凝血级联反应。在细菌性脓毒症中，凝血系统的过度激活会导致弥散性血管内凝血（DIC），这是一种危及生命的疾病。然而，细菌感染激活凝血级联反应的机制尚不完全清楚。

1型干扰素（IFN）是一个广泛表达的细胞因子家族，负责负责协调固有的抗病毒和抗菌免疫，这项研究发现，1型干扰素通过放大HMGB1的释放进入血液来介导细菌感染诱导的DIC。抑制1型干扰素的表达和破坏其受体IFN-α/βR或下游效应物（例如HMGB1）均可降低革兰阴性菌诱导的DIC。从机制上讲，细胞外HMGB1显著增加了组织因子的促凝活性，通过促进磷脂酰丝氨酸向细胞外表面的外化，在那里磷脂酰丝氨酸组装了凝血级联反应的辅因子-蛋白酶复合物。

这些发现不仅提供了关于固有免疫反应和凝血之间联系的新见解，还为开发新的治疗策略开辟了新的途径，以预防脓毒症中的弥散性血管内凝血（DIC）。

2022年05，吕奔作为通讯作者在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death（Z-DNA结合蛋白1促进热射病诱导的细胞死亡）的研究论文。

热射病（heatstroke），即重症中暑，是一种由热应激引起的危及生命的疾病，与循环衰竭和多器官功能障碍相关。如果全球变暖继续，热射病可能会成为全球死亡率的一个更突出的原因，但其发病机制尚不清楚。

这项研究发现，一种Z-核酸受体——Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），通过触发受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）依赖的细胞死亡来介导热射病。热应激通过热休克转录因子1（HSF1）增加ZBP1的表达，并通过一种独立于核酸感应作用的机制激活ZBP1。敲除ZBP1、RIPK3或MLKL和caspase-8均可减少热应激引起的循环衰竭、器官损伤和致死率。因此，ZBP1似乎具有协调宿主对热应激反应的第二功能。

该研究揭示了热射病的重要致死机理——高体温通过ZBP1蛋白诱发过度的程序性细胞死亡，进而导致弥散性血管内凝血（DIC）与多脏器损伤。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/nature11290

2. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.08.016

3. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.11.005

4. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.01.007

5. https://doi.org/10.1182/blood.2019002282

6. https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.abg5251