Nature：科学家在头颈癌中阐明功能性HPV特异性的PD-1+干性CD8 T细胞的分子特征

2021年9月4日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞对机体的免疫力非常重要，但研究人员需要更为深入地理解抗原特异性的T细胞是如何在人类癌症中进行分化的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer”的研究报告中，来自埃默里大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，作为免疫检查点抑制剂主要靶点的免疫细胞或许存在于头颈癌患者机体的肿瘤中。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03862-z

文章中，研究人员重点研究了人类HPV阳性的头颈癌，如今这种癌症正在成为西方国家中最常见的头颈癌类型之一。而检查点抑制剂疗法已经为多种类型癌症的治疗带来了变革，同时其还能有效抵御头颈癌；本文研究结果表明，针对HPV+癌症的治疗性疫苗接种的实验方法或许能扩大到包括更多的病毒元素，从而诱发更广泛且强大的机体免疫反应。

研究人员从早期治疗过程中的头颈癌患者机体中获取到了样本，并进行了相关分析，医学博士Mihir Patel说道，大约5年前，开始有大量的病人涌入到我们中心寻求治疗，而且我们经常能听到一些相似故事的变体，比如我生病了，表现为流感样的症状，一旦解决了这一问题，我就会注意到脖子一侧的淋巴结会发生重大，诸如此类事例让研究人员开始思索人类机体的免疫系统是如何发挥特殊作用的，这与典型的吸烟相关的头颈癌并不相同。

研究人员希望能够更多地理解癌症中存在的不用种类的CD8或杀伤性T细胞，CD8 T细胞是一种专门能检测并杀灭病毒感染细胞或肿瘤细胞的特异性免疫细胞（如果其不受调节信号限制的话），在慢性病毒感染和癌症中，抑制性的受体PD-1或许会在耗竭的CD8 T细胞表面高水平表达，而且干性PD-1+CD8 T细胞对于维持肿瘤特异性的CD8 T细胞反应至关重要。目前大多数可用的检查点抑制剂都能阻断PD-1的信号通路，比如派姆单抗和纳武单抗等。

本文研究结果表明，肿瘤中的HPV特异性CD8 T细胞亚群或能表现出与实验室此前在小鼠模型重定义的干性CD8 T细胞惊人的相似性，即对PD-1的阻滞反应会不断增强；因此，研究人员有理由认为，这些细胞同样会对这些患者机体的PD-1阻滞产生反应，并能提供增殖性的爆发，然而这还有待于进一步研究证实。研究者Wieland表示，HPV阳性的肿瘤的确会对诸如放疗和化疗等常规形式的疗法产生较好的反应，而放疗和化疗如何影响肿瘤中T细胞的数量和表型，还需要进一步研究阐明。

在HPV阳性的HNSCC患者机体中分析PD-1⁺ CD8 TILs。

图片来源：Eberhardt, C.S., et al. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03862-z

本文研究发现极大地增强了科学家们对HPV相关的口咽癌或其它病毒所介导的肿瘤中微环境中CD8 T细胞反应的理解，其证实了，有效T细胞特异性抗肿瘤反应所必需的不同谱系的存在；而利用局部免疫，避免传统治疗方式所带来的可能的早期消除，或许能为改善患者的临床治疗结局铺平道路，这或许对如何最好地将免疫疗法纳入到其它病毒介导的肿瘤的治疗具有一定的启示意义。目前研究人员更倾向于在手术或放疗前结合PD-1阻断免疫疗法，这或许会让患者受益，而研究人员也在抓住机会进一步阐明这一结论。

通过观察原发性肿瘤和转移性淋巴结，研究人员就能检测出肿瘤特异性的干性CD8 T细胞，其能够在对HPV肽的反应中增殖，并最终成为终末分化的细胞；与肿瘤中大量的肿瘤特异性CD8 T细胞相比，肿瘤特异性细胞在患者血液中的丰度非常低，这就表明，其更倾向于居住在肿瘤中。研究者发现，肿瘤微环境中不同的CD8 T细胞亚群在定位上或许有所不同，而干性细胞则位于基质的不同生境中，并远离肿瘤细胞自身。这项研究中，研究人员重点对HPV阳性的肿瘤进行了研究，这或许有利于他们研究跨越不同病人且具有明确特异性的肿瘤特异性T细胞，因为病毒能提供一套明确的肿瘤相关抗原，而在其它类型的癌症中，因突变所引发的抗原也会因人而异。

综上，本文研究结果表明，HPV E2和E5或许应被考虑作为疫苗抗原，从而诱发最大范围的肿瘤反应性的CD8 T细胞反应。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Eberhardt, C.S., Kissick, H.T., Patel, M.R. et al. Functional HPV-specific PD-1+ stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature (2021). doi：10.1038/s41586-021-03862-z