Nat Genet：新发现！神药二甲双胍或能减缓携带癌症突变的正常细胞的生长！

致癌的PIK3CA基因突变能够在人类衰老的食道中产生大量的克隆细胞。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Organismal metabolism regulates the expansion of oncogenic PIK3CA mutant clones in normal esophagus”的研究报告中，来自维康桑格研究所等机构的科学家们通过研究发现，一种常用的糖尿病药物——二甲双胍，可能减缓食道癌前细胞的生长，但某些代谢状况可能会加速这一过程。

研究显示，二甲双胍在小鼠和实验室实验中减少了潜在癌变细胞的生长，而糖尿病和肥胖等代谢状况则增强了人类样本中这些突变细胞的生长优势。研究强调了二甲双胍和整体代谢健康在管理鳞状食管癌风险中的潜在作用，尽管二甲双胍对糖尿病有益，但仍需进一步研究来明确其具体机制。

英国每年约有9200例新发食管癌病例，其中约五分之一为鳞状癌，患者的五年生存率仅为17%左右。这些癌症是由食道中积累的突变细胞引发的。随着年龄的增长，细胞会自然积累遗传变异，其中大部分是无害的，但有些变异会赋予细胞生长优势，并可能随着时间推移导致年龄相关疾病如癌症的发生。PIK3CA基因在细胞生长中扮演重要角色，其突变会促进细胞快速增殖，导致多种癌症，包括卵巢癌、乳腺癌和肺癌等。

在这项研究中，研究人员通过小鼠实验、细胞培养实验以及人类样本的DNA测序，重点研究了PIK3CA基因的特殊突变，发现这种突变会驱动侵袭性细胞生长。携带PIK3CA突变的细胞比正常细胞生长更快，高脂肪饮食和1型糖尿病会促进这些突变细胞的生长。在人类食管样本中，与正常体重个体相比，超重个体中PIK3CA突变细胞更多，提示肥胖可能增加食管癌风险。相反，本研究发现，二甲双胍在小鼠和实验室培养环境下能抑制突变细胞的生长优势，这种效应在非糖尿病小鼠中也可见。

神药二甲双胍或能减缓携带癌症突变的正常细胞的生长

图片来源：Nature Genetics (2024). DOI:10.1038/s41588-024-01891-8

二甲双胍是2型糖尿病患者常用的药物，用于控制血糖。流行病学研究表明，二甲双胍可能降低糖尿病患者的癌症发病率，但其具体机制仍不清楚。

二甲双胍对PIK3CA突变细胞的抑制作用为重新利用该药物预防PIK3CA相关癌症提供了可能性。随着年龄增长，了解哪些因素促使携带癌症相关突变的细胞生长，有助于开发新的预防策略，展示了细胞生物学进步带来的健康益处。随着对癌症发生机制的深入了解，研究人员有机会重新定位现有药物以发现新疗法，并探索降低癌症风险的生活方式改变。

研究结果表明，二甲双胍等常见安全药物可用于预防与PIK3CA突变相关的癌症，特别是对于代谢障碍高风险人群。改善癌症治疗的一个快速方法是为现有药物找到新用途，这为二甲双胍作为食管癌预防策略提供了新的认识。尽管仍需临床试验来明确最佳使用方法和受益人群，但这一研究为癌症研究开辟了新领域。

综上所述，研究结果表明代谢环境能够选择性地影响正常上皮中突变克隆的进化，临床可行的干预措施或能平衡正常细胞与突变细胞之间的动态平衡，从而限制正常组织中致癌突变的扩张。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Herms, A., Colom, B., Piedrafita, G. et al. Organismal metabolism regulates the expansion of oncogenic PIK3CA mutant clones in normal esophagus. Nat Genet (2024). doi：10.1038/s41588-024-01891-8