Nat Commun：科学家发现能清除包括免疫疗法耐受肿瘤在内的肿瘤的新型分子机制

T细胞抑制性机制或能预防机体的自身免疫反应，尽管癌症免疫疗法旨在移除这些抑制性信号，慢性紫外线暴露或能通过促进尚不清楚的免疫抑制机制来减弱机体的自身免疫力。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Crosslinking of Ly6a metabolically reprograms CD8 T cells for cancer immunotherapy”的研究报告中，来自特拉维夫大学等机构的科学家们通过研究发现了一种能阻止免疫系统攻击肿瘤的新型癌症机制，他们惊讶地发现，这一机制能刺激免疫系统抵御癌细胞，即使是那些对主流免疫疗法有抵抗力的癌症。

研究者Levy说道，这一切或许都是巧合，我们的实验室既研究癌症，也研究来自阳光的紫外线辐射对机体皮肤的影响，众所周知，这些都会抑制宿主机体的免疫系统，癌症能抑制接近的免疫细胞，而太阳辐射也会抑制皮肤的免疫系统。尽管在大多数情况下，全球的癌症研究人员都重点对肿瘤进行研究并寻找癌症抑制宿主机体背后的机制，但本文中，研究人员提出了一种不同的方法，即调查紫外线辐射如何抑制宿主机体的免疫系统，并将研究发现应用于癌症研究，发现抑制免疫系统的机制或能为开发创新性疗法提供新的途径。

考虑到这一想法，研究人员通过联合研究来开展这一研究项目，首先在第一阶段他们利用小鼠模型全面调查了紫外线暴露诱导皮肤发生的改变；文章中，研究人员分析了数十种蛋白在紫外线暴露后的行为变化，他们惊讶地发现，一种相对未知称之为Ly6a的蛋白的水平显著上升了，这一意想不到的发现就能让研究人员进一步研究理解该蛋白的功能以及是否其参与到了机体的免疫抑制过程中去。

暴露于紫外线后树突状细胞所分泌的1型干扰素或能诱导表达高水平Ly6a的T细胞

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-52079-x.

研究者Carmi说道，理解免疫系统功能的基本方面是非常重要的，我们的天然系统是非常高效和强大的，但其包含了相当多的制动机制和控制机制，从而就能预防引起自身免疫性疾病的过度活跃特性。当机体皮肤暴露于太阳的紫外线辐射下，机体的免疫系统就会立即做出反应，即血管扩展，DNA会在可能的地方被修复，携带突变的细胞也会被识别并被移除，与此同时，一种携带多种制动器的强大控制系统也会被激活从而防止机体的过度活跃。

研究者解释道，利用太阳光来抑制皮肤的自身免疫性疾病（即皮肤的免疫系统过度反应），这已经被科学家们熟知很多年了，光疗法基本上就是应用紫外线辐射来治疗自身免疫性疾病患者，比如牛皮癣、白癜风等，因为紫外线最终会抑制皮肤的免疫系统；当机体暴露于紫外线辐射下时，免疫系统T细胞（在抵御癌症方面扮演着关键角色）就会开始表达高水平的Ly6a蛋白，研究人员推测，Ly6a或能作为紫外线抑制宿主机体免疫系统功能的制动器，通过释放这一制动器，免疫系统的最佳激活或许就会被恢复。

研究人员很惊讶地发现，Ly6a蛋白在癌变肿瘤中也会过度表达，其会明显抑制T细胞的功能，在黑色素瘤和结肠癌中，研究人员也发现了这一点，他们有理由相信这也会在其它癌症类型中发生。显然，如今研究人员发现了癌变肿瘤促使免疫系统不再敏感的一般机制，而他们也利用Ly6a抗体来治疗癌症，让他们惊讶的是，肿瘤明显缩小了，此外，对已知疗法产生耐受性的癌症也会对Ly6a抗体产生很大的反应。这项最新研究发现对于免疫疗法具有非常实际的意义，即通过增强免疫系统的反应有望治疗人类癌症。

最后，研究者总结道，免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变革，然而，大约有50%的患者并不会对当前流行的疗法（靶向作用PD1）产生反应，这项研究中，研究人员发现了一种名为Ly6a的特殊蛋白，其抗体能清除动物模型机体中的肿瘤，甚至对于对PD1耐受的肿瘤也能实现清除功效；目前研究人员正在深入研究旨在将这一研究发现转化为开发针对人类癌症患者的新型药物，从而提供一种有效的新型疗法来治疗癌症患者。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Maliah, A., Santana-Magal, N., Parikh, S. et al. Crosslinking of Ly6a metabolically reprograms CD8 T cells for cancer immunotherapy. Nat Commun 15, 8354 (2024). doi：10.1038/s41467-024-52079-x