《细胞》：寿命延长3倍！小分子药物模拟低氧环境，创新疗法缓解大脑损伤、肌肉无力

稀薄的氧气会让我们出现头晕、心悸、恶心等危险的症状。但对于Leigh综合征等线粒体疾病患者，低氧环境却能缓解多种疾病症状的发展、延长患者寿命。因此，如何在日常环境中安全可控地模拟出同样的低氧环境效果，对于线粒体疾病治疗有着重要意义。 

一旦突然进入氧气稀薄的环境，我们可能会因为缺氧而头晕、心悸、恶心，甚至发生有致命危险的肺水肿、脑水肿。但对于有些人来说，这样的低氧环境却是能救命的，比如线粒体疾病的患者。

线粒体几乎存在于所有细胞类型中，是细胞利用氧气产生能量的重要场所。和细胞内的其他细胞器不同，线粒体拥有自己的遗传物质，所编码的基因出现突变，可能导致严重的疾病。例如，Leigh综合征是最为人熟知的一种遗传性线粒体疾病。由于线粒体不能有效工作，氧气得不到充分利用便会积聚在组织内，而过高的氧浓度会迅速伤害并杀死细胞。

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大多数Leigh综合征患者在婴幼儿阶段就会发病，早期症状包括吸吮能力差、食欲不振、发育迟缓等，往往未及成年便早早离世。但科学家发现，低氧环境可以挽救Leigh综合征患者的生命。2016年，一项发表在《科学》上的研究通过敲除小鼠的Ndufs4基因构建了模拟人类Leigh综合征的小鼠模型，并证明长期暴露在低氧环境中可以缓解多种疾病症状的发展，并显著延长其寿命。

实验中，研究者给小鼠提供了低氧气含量的空气用于呼吸。在这种情况下，吸入肺部并进入器官的氧气减少，让有缺陷的线粒体避免负担过重，不会聚积多余氧气，细胞内达到了氧气的供需平衡，从而起到治疗效果。后续的研究和临床试验表明，这类低氧疗法不仅适合Leigh综合征，也可用于其他类似的线粒体疾病或更常见的线粒体障碍。

尽管如此，对于线粒体疾病的患者来说，让每个人都处于低氧空气中显然不现实。那么，有没有可能设计出某种药物，在非低氧空气的日常环境中，以安全可控的方式模拟出同样的低氧环境效果呢？

时隔数年，上述《科学》论文的第一作者Isha Jain博士，如今已在加州大学旧金山分校（UCSF）格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）建立实验室，她带领团队将这种设想变成了现实。

根据研究团队新近发表在《细胞》上的论文，他们找到了一种名为HypoxyStat的小分子，能够改变血红蛋白与氧气的结合能力，从而复制低氧疗法对细胞的影响。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

HypoxyStat最初设计用于治疗另一类疾病——镰状细胞贫血症（sickle cell anemia）。这种疾病的患者体内，血液内的红细胞因为基因突变而从正常的圆盘状变成了狭长的镰刀样，成年后产生的血红蛋白无法行使携带氧气的功能。而HypoxyStat与血红蛋白结合后，可以加强血红蛋白与氧气的结合，使携带含氧血红蛋白的红细胞减轻临床并发症。

乍听起来，HypoxyStat的这种作用似乎与线粒体疾病的低氧疗法背道而驰，但研究者基于血红蛋白结合氧气的特性及其向组织输送氧气的流程敏锐地意识到，加强血红蛋白与氧气的结合，其实可以减少血红蛋白在组织内的“卸载”能力，让实际上输送到组织的氧气水平降低。

根据药代动力学以及分子结构的进一步分析，研究者还发现，比起其他更常用于镰状细胞贫血症的同类分子，HypoxyStat的特性更能满足低氧疗法的需求。论文指出，HypoxyStat导致的组织缺氧与吸入氧含量11%的空气相当。

▲根据血红蛋白与氧气的解离曲线，利用HypoxyStat增加氧结合亲和力，可以诱导组织低氧（图片来源：参考资料[1]）

随后在模拟Leigh综合征的Ndufs4基因敲除小鼠身上，研究人员验证了HypoxyStat的治疗效果。小鼠刚刚开始出现症状的幼年阶段，研究人员给小鼠口服HypoxyStat。结果显示，经过每日口服药物治疗的Leigh综合征小鼠，可以预防和逆转神经病变，体温恢复正常，脑损伤、肌肉无力和协调性差等表现都得到了明显改善，而且寿命比未经治疗的小鼠延长了3~4倍。

不仅如此，即使在较晚阶段开始服药，也就是小鼠已经出现广泛的脑损伤、行为受损和长期低体温等症状后，HypoxyStat也可以帮助基因敲除小鼠逆转神经和肌肉方面的症状。研究者概括说，“这种药物不仅阻止了疾病的进展，实际上还逆转了疾病”。

▲HypoxyStat 改善Leigh综合征小鼠模型的生存率和神经病理学（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队计划探索第二代版本的HypoxyStat，并在灵长类动物中进行更广泛的毒理学和长期安全性研究，经过全面优化后实现临床转化。

在论文的最后，研究作者强调，虽然这项研究侧重于遗传性线粒体疾病Leigh综合征，但HypoxyStat作为一种小分子形式的缺氧疗法，其基本原理还可以扩展到其他线粒体疾病，以及受益于缺氧治疗的更常见疾病。

参考资料：

[1] Skyler Y. Blume et al., HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029

[2] Isha H. Jain et al., Hypoxia as a therapy for mitochondrial disease. Science (2016) Doi: 10.1126/science.aad9642