《自然》：肿瘤的代谢检查点太猛了！华人科学家发现，癌细胞还能通过谷氨酰胺代谢拿下T细胞的眼线

肿瘤微环境，是属于肿瘤细胞和免疫细胞的战场。

在这里，各类免疫细胞联手与癌细胞斗智斗勇，识别并杀伤表达异常抗原的癌细胞。而为了生存，狡诈的癌细胞也总能变着花样搞些阳谋阴谋，给肿瘤免疫治疗制造麻烦，比如开启“隐身”模式，降低其特异性抗原的表达，以及利用免疫检查点分子抑制免疫细胞活性；再或者，干脆去抢掠“粮草”——葡萄糖或氨基酸，导致细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应功能异常等。

今天这一集，咱们讲的便是营养争夺战。不过，此次战斗并非围绕抗肿瘤战役中的主角T细胞展开，而是负责唤醒T细胞的树突状细胞（DCs）。

美国圣裘德儿童研究医院的迟洪波团队发现，肿瘤细胞与I型经典树突状细胞（cDC1s）会共同争夺肿瘤微环境中的谷氨酰胺。由于处于失利的一方，cDC1s细胞缺乏谷氨酰胺，这导致其抗原提呈能力减弱，无法有效激活抗肿瘤T细胞。提高肿瘤中谷氨酰胺水平，可以增强由cDC1s细胞介导的抗肿瘤免疫反应，增强免疫治疗疗效[1]。

论文于近日发表在《自然》期刊上。

按照迟洪波教授的话来说，“这是肿瘤细胞和免疫细胞之间的一场营养拉锯战”[2]！

论文首页截图

树突状细胞（DCs）是抗肿瘤免疫战斗中不可缺少的一员。DCs不仅能够摄取、加工处理和呈递肿瘤相关抗原，从而激活T细胞产生针对肿瘤的免疫应答，还能够分泌细胞因子来调节更多种类免疫细胞的活性，进一步促进免疫系统对肿瘤的防御和清除。

DCs分为cDC1和cDC2两个亚群，分别负责CD8+细胞毒性T细胞、CD4+T细胞的激活。其中，能够启动细胞毒性T细胞的cDC1亚群，已被证明在癌症免疫检查点阻断治疗（ICB）和过继性T细胞疗法（ACT）的成功中发挥关键作用。然而，肿瘤微环境中的营养物质分配失衡、细胞内代谢过程发生转变会给DC的功能及其介导的抗肿瘤免疫效应带来哪些影响，尚不明确。

在这项研究中，迟洪波团队先是利用结直肠癌小鼠模型（MC38）和黑色素瘤小鼠模型（B16-OVA）的样本进行代谢组学分析发现，相比于血液，肿瘤微环境中的谷氨酰胺等营养物质减少。

通过每日直接注射来补充小鼠肿瘤内的谷氨酰胺水平后观察到，小鼠的肿瘤生长得到抑制、抗肿瘤免疫增强。此外，谷氨酰胺补充还可以提高免疫检查点阻断治疗或过继性T细胞疗法的疗效，并诱导强烈的免疫记忆。

给肿瘤补充谷氨酰胺后，抗肿瘤免疫增强

随后，对肿瘤微环境中的免疫细胞进行分析，研究者们发现，补充谷氨酰胺提高了肿瘤内成熟cDC1s的抗原加工处理和递呈能力，但不影响未成熟的DC细胞从外周组织向淋巴组织的迁移能力；与此同时，肿瘤内具有杀伤作用的CD8+T细胞数量增加，T细胞抗肿瘤活性增强。cDC2s等其它免疫细胞则不怎么受谷氨酰胺水平变动的影响。

而且，对于缺乏cDC1s的结直肠癌或黑色素瘤小鼠来说，补充谷氨酰胺无法再显著抑制肿瘤生长。

也就是说，肿瘤微环境中谷氨酰胺水平升高的受益者正是cDC1s细胞，补充谷氨酰胺通过促进cDC1s介导的抗肿瘤免疫来抑制肿瘤发展。

补充谷氨酰胺的抗肿瘤效果依赖于cDC1s的存在

进一步研究结果显示，相较于其它细胞，肿瘤细胞和cDC1s细胞都高表达谷氨酰胺转运蛋白SLC38A2，这种蛋白能够帮助细胞摄取和代谢谷氨酰胺。于是，肿瘤细胞与cDC1s细胞之间展开了激烈的谷氨酰胺争夺战。

然而，这场战斗中似乎是肿瘤细胞更胜一筹，其表达的SLC38A2水平更高。由于肿瘤细胞的“抢食”，肿瘤微环境中的cDC1s细胞无法获取足够的谷氨酰胺，导致成熟和功能受损。

利用遗传学技术使肿瘤细胞中编码SLC38A2蛋白的基因缺失，可以帮助cDC1s细胞挽回局势，显著抑制小鼠的肿瘤生长，增加肿瘤内的CD8+T细胞数量和效应功能。

相反，如果是cDC1s细胞的SLC38A2蛋白表达缺失、无法正常摄取谷氨酰胺，虽然cDC1s摄取抗原的能力不受影响，但却无法再有效行使其抗原提呈的职责。此时，cDC1s细胞上负责激活T细胞的分子（如MHCI、IL-12p40）水平降低，导致小鼠肿瘤微环境中CD8+T细胞的数量减少，IFN-γ和颗粒酶B等效应分子水平降低。

cDC1s需要SLC38A2蛋白来正常吃饭

不仅如此，研究者们还在cDC1s细胞中找到了与谷氨酰胺代谢紧密相关的另一个分子，即FLCN蛋白。没了FLCN蛋白，即使向cDC1细胞提供大量的谷氨酰胺，也无法提升其抗原提呈和激活T细胞的能力。另外，也揭示了cDC1s细胞中由FLCN介导的相关信号通路。

谷氨酰胺调控cDC1s细胞的分子机制

值得注意的是，2019年时，一篇发表在《科学》期刊上的重磅研究便以谷氨酰胺作为肿瘤代谢检查点，开创性地研发了一种小分子靶向抑制剂。这种药物通过阻断谷氨酰胺代谢来解除肿瘤微环境的免疫抑制能力，甚至能够重编程T细胞的代谢方式、直接激活T细胞[3]。

但是，后续又有研究提出，尽管谷氨酰胺酶抑制可以抑制肿瘤生长，但也会损害CD8+T细胞的活化和抗肿瘤能力[4]。这些结果表明，在肿瘤微环境中，谷氨酰胺代谢对于免疫应答的调控是复杂的，存在一定的平衡关系。

在这项研究中，迟洪波团队揭示，通过提高肿瘤微环境中的谷氨酰胺水平，可以增强树突状细胞的抗原呈递和激活T细胞的能力。

借用迟洪波教授的形容[2]，“我们可以将树突状细胞视为驾驶员，将T细胞视为汽车。如果没有司机，汽车就不会启动。而谷氨酰胺等营养物质，可以视为驾驶员的执照。”这很形象，在缺乏谷氨酰胺的情况下，cDC1s细胞是能看见肿瘤细胞，可就是开不了车、还不了手啊！

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06299-8

[2]https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2023-medicine-science-news/immune-and-tumor-cell-tug-of-war-controls-anti-cancer-activity.html

[3]Leone, R. D. et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science 366, 1013–1021 (2019).

[4]Best, S. A. et al. Glutaminase inhibition impairs CD8 T cell activation in STK11-/Lkb1-deficient lung cancer. Cell Metab. 34, 874–887 (2022).