多篇文章解读癌症微环境最新研究成果！

本文中，小编整理了近期科学家们发表的多篇重要研究成果，重点聚焦癌症微环境研究领域的新进展，分享给大家！

【1】Nature子刊： PPARδ通过重塑肿瘤免疫微环境快速加速胰腺癌的发生

doi： 10.1038/s41467-022-30392-7

识别促进胰腺上皮内瘤变(Panin)发展为胰腺导管腺癌(PDAC)的关键因素可能导致开发新的干预措施来降低PDAC的发病率上升。Panins是绝大多数PDAC的前体。据估计，大约54-78%的40岁以上的成年人患有低度Panin；幸运的是，大多数人不会发展为PDAC。KRAS基因突变是胰腺肿瘤发生的始动事件，发生在90%以上的Panin患者中。然而，Panin向PDAC的进展需要更多的因素，而不仅仅是KRAS突变，需要确定。推动这一进展的关键因素，特别是有针对性的因素，仍然没有明确的定义。

近日，德克萨斯大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Rapid acceleration of KRAS-mutant pancreatic carcinogenesis via remodeling of tumor immune microenvironment by PPARδ”的文章，该研究数据表明，PPARδ信号是一个潜在的分子靶点，可以用来阻止携带PAINS的受试者发生PDAC。

该研究表明，脂质核受体δ(PPARδ)在人和小鼠的胰岛蛋白中表达上调。此外，高脂饮食或GW501516(一种高度选择性的合成PPARδ配体)在突变的KrasG12D(KRASu)胰腺上皮细胞中激活PPARδ配体强烈地加速了PPAR向PDAC的进展。这种PPARδ的激活诱导KRASMU胰腺上皮细胞分泌CCL2，CCL2通过CCL2/CCR2轴将免疫抑制的巨噬细胞和髓系来源的抑制细胞招募到胰腺，协调免疫抑制的肿瘤微环境，随后推动胰腺癌的进展。

图片来源：Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.033。

【2】Cell：揭示休眠的癌细胞通过建立免疫抑制性微环境抵抗T细胞攻击

doi：10.1016/j.cell.2022.03.033

在一项新的研究中，丹娜法伯癌症研究院研究员Pilar Baldominos及其同事们研究了一些肿瘤细胞用来击败免疫系统和免疫疗法的防御机制。他们还报告了Baldominos在她的博士研究期间开发的开创性PADMEseq技术。相关研究结果于2022年4月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Quiescent cancer cells resist T cell attack by forming an immunosuppressive niche”。

PADMEseq（Photoconversion of Areas to Determine Micro-Environments）是一项与JEDI(Just eGFP Death Inducer)小鼠结合使用的技术。PADME和JEDI的名字都是受到“星球大战（Star Wars）”的启发。这些作者通过结合PADMEseq和JEDI小鼠，可以在显微镜下对有免疫系统无法杀死的细胞的肿瘤区域进行标记，以便与其他肿瘤区域进行比较。

Baldominos解释说，“我们确定了肿瘤中能够抵抗免疫疗法的一群癌细胞，它们尽管最初看起来是‘休眠’的，但却能够产生新的肿瘤。由于我们的技术，我们如今知道这些抵抗性癌细胞聚集在一起，形成了一种不友好的环境，这种环境对免疫系统中本来是要杀死它们的细胞来说几乎是不可逾越的。事实上，成功进入这种环境的少数免疫系统细胞在功能上高度失调，甚至对肿瘤有利，而不是反对它。”

这项新的研究表明，肿瘤内有一些小区域，这些区域的肿瘤细胞具有非常特殊的特征。这些细胞的特点是几乎不分裂，并在它们周围产生一个对免疫系统不利的环境，使它们能够生存，并确保努力恢复免疫反应的治疗继续失败。

【3】Theranostics： 模拟微生物与肿瘤微环境的相互作用开发肿瘤治疗药物

doi：10.7150/thno.70719

据报道，癌症是导致死亡的主要原因之一，也是21世纪折磨全球生活质量的疾病。由于其诊断和治疗仍然具有挑战性，因此一直存在紧迫感。几个世纪以来，肿瘤微环境知识(TME)代表了癌细胞与其周围环境网络的相互作用，为理解异质细胞是如何产生、增殖、迁移、发展甚至入侵或污染自然界中的正常细胞提供了深刻的见解。近年来，大量研究表明，微生物在TME的形成和改变以及肿瘤治疗的发展中起着关键作用。

微生物的存在已被证实存在于许多不同器官的肿瘤微环境(TME)中。TME中存在的微生物(如噬菌体、病毒、细菌、真菌和原生动物)由于每种微生物的特殊生理和病理特征，以物种依赖的方式调节TME以抑制或促进肿瘤生长。最近，这种微生物与TME的相互作用被模拟为将微生物转变为强大的癌症治疗药物。

近日，来自浙江大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Emulating interactions between microorganisms and tumor microenvironment to develop cancer theranostics”的综述性文章，为了便于科学家进一步探索微生物与TME的相互作用，以开发改进的癌症治疗药物，本文对TME中发现的不同微生物的特征、它们与TME的相互作用以及它们在癌症诊断和治疗中的应用进行了严格的综述。

该综述还总结和讨论了利用微生物进行癌症治疗的临床试验。此外，还描述了可用于精确确定微生物区系光谱的新兴的全基因组测序技术。这项技术使科学家能够深入了解TME中微生物的种类和分布。因此，科学家现在有了新的工具来识别微生物(无论是天然存在于TME中还是引入TME中)，这些微生物可以用作有效的探针、监测器、疫苗或药物，潜在地将癌症治疗药物推向临床应用。

【4】Cell子刊：科学家解析肿瘤微环境形成的潜在影响因素

doi：10.1016/j.ccell.2022.02.013

肿瘤微环境（TME）特征与癌症免疫治疗的效果有着内在的联系，且TME的特征会显着影响癌症的进展和转移情况。系统解析肿瘤微环境中不同细胞的表型是理解肿瘤发生发展、以及提高免疫治疗效果的关键。然而随着近些年单细胞技术的发展，研究人员发现不同癌症类型之间的TME有着巨大的差异，如耗竭T细胞在肝癌和肠癌患者中的比例要显着高于其在肺癌中的比例。此外，部分器官也拥有较为特异的免疫细胞类型，如大脑中的小神经胶质细胞，肝中的黏膜相关恒定T细胞（MAIT）和胃肠道中的上皮内淋巴细胞（IEL）等。那么造成不同癌症类型之间TME差异的原因是什么？是由器官微环境（niche）造成？还是由肿瘤细胞特征（malignancy）造成？亦或是两者协同作用？

北京大学等机构的科学家们在Cancer Cell发表了题为：Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis 的研究论文。对来自不同癌种、不同病人的肿瘤微环境进行比较分析无法回答造成不同癌症类型之间肿瘤微环境差异的原因，因其无法排除肿瘤细胞差异和不同病人遗传背景不同而产生的影响。与跨癌种分析不同，肿瘤转移的过程为研究人员提供了一个独特的系统来揭开niche和malignancy对TME的影响，因转移位肿瘤来自同一个体的原发肿瘤，收集转移患者的不同肿瘤位点可以帮助研究人员解析相同来源的肿瘤细胞在不同器官中形成的TME。

FRS2β所诱发的乳腺癌起始阶段的微环境研究。

图片来源：Kanazawa University

【5】PNAS：揭示特殊信号分子所创建的微环境促进乳腺癌发生的分子机制

doi：10.1073/pnas.2103658118

癌症发病的预防被认为是预防癌症最重要且最经济有效的长期措施，然而，由于在很多情况下，研究人员并不清楚癌前病变和非常早期的癌症开始增殖背后的分子机制，所以他们并没有基于这种机制而开发有效预防癌症发病的措施。近些年来，科学家们认为，具有干细胞特性的癌细胞—癌症干细胞能够自我更新、增殖并分化成为肿瘤组织中所有的癌细胞；而癌症干细胞的发展和增殖被认为是致癌的关键，尽管癌症干细胞已知会被周围的基质细胞和免疫细胞所形成的微环境中产生的细胞因子所影响，但关于这些现象的细节目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“The membrane-linked adaptor FRS2β fashions a cytokine-rich inflammatory microenvironment that promotes breast cancer carcinogenesis”的研究报告中，来自日本金泽大学等机构的科学家们通过研究在调查乳腺癌细胞周围的微环境时发现，细胞内的信号分子FRS2β或许会在乳腺上皮细胞的一种非常小的亚群细胞中进行表达。FRS2β是一种膜结合的细胞内适配器蛋白分子，研究者都知道，该蛋白能结合受体酪氨酸激酶HER2/ErbB2，并抑制细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶ERK的功能，但关于其的大多数功能目前研究者并不清楚。

于是研究人员就想通过研究利用MMTV-ErbB2模型（一种会自发发生乳腺癌的小鼠模型），通过过表达乳腺中特异性的细胞膜受体酪氨酸激酶HER2/ErbB2，来研究乳腺癌癌变起始阶段的乳腺微环境特征。结果发现，FRS2β能够强烈激活细胞内核内体中的炎性主要调节转录因子NF-κB，被FRS2β所激活的NF-κB或能帮助产生炎性细胞因子，而且当这些炎性细胞因子从细胞中被释放后，基质细胞和免疫细胞就会被吸引住。在这种状态下将乳腺癌干细胞移植到乳腺中后，一个月内就会形成一个较大的肿瘤块，相反，对于FRS2β缺陷的乳腺组织而言，乳腺癌干细胞的移植并不会诱导肿瘤发生。因此，FRS2β必须激活乳腺细胞中的NF-κB从而创建一种初始的微环境以便癌症干细胞能开始进行增值；基于这些研究结果，研究人员阐明了，FRS2β所创建的乳腺微环境或许对于乳腺癌的发生至关重要。

【6】JEV：富含miRNA的细胞外囊泡可重塑肿瘤微环境

doi：10.1002/jev2.12186

结直肠癌(CRC)在全球癌症相关死亡率中排名第二，50%的CRC死亡是由肝转移引起的。肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)的相互作用在大肠癌肝转移(CRLM)中起重要作用。因此，阐明肿瘤细胞与TME相互作用的机制对于提高我们对CRLM的理解至关重要。胞外囊泡(Evs)以其脂质双层膜和携带许多生物分子为特征，通常被认为是参与TME细胞间通讯的信使，并已被证明在几种类型的癌症的进展中起着重要作用。然而，结直肠癌来源的EV是否通过分泌富含miRNA的EV调节HSC诱导肝转移，以及参与这一过程的miRNAs仍有待确定。

近日，复旦大学上海癌症中心的研究人员在J Extracell Vesicles杂志上发表了题为” Highly-metastatic colorectal cancer cell released miR-181a-5p-rich extracellular vesicles promote liver metastasis by activating hepatic stellate cells and remodelling the tumour microenvironment”的文章，该研究发现，高转移的大肠癌细胞释放富含miR-181a-5p的EV，通过调节CRC细胞和HSCs之间的相互作用，以及TME的重塑，促进肝转移。这些发现确定了CRLM的一种新的特异性生物标志物，以及一种预测由结直肠癌引起的继发性肝癌风险的新策略。

作者首先检测了CRC细胞是否可以通过EVS激活HSCs。作者选取两株转移潜能较弱的大肠癌细胞株(HT29和SW480)和两株高转移细胞株(RKO和SW620)，从条件培养基(CM)中分离纯化EV。值得注意的是，作者发现高转移的CRC细胞可以向HSCs输送更多的EVS，这表明高转移的CRC来源的EVS可能在HSCs和CRC细胞之间的相互作用中发挥关键作用。

【7】Nat Commun：将p53 mRNA纳米疗法与免疫检查点阻断疗法相结合或能重编程免疫微环境 从而有效治疗肝癌

doi：10.1038/s41467-022-28279-8

基于免疫检查点阻断（ICB）的免疫疗法在治疗肝细胞癌和其它癌症上或许效益有限，部分是通过免疫抑制性的肿瘤微环境所介导的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过研究利用mRNA纳米颗粒对肝癌中的肿瘤微环境实现了重编程，这种类似于在COVID-19疫苗中使用的技术或能帮助恢复p53主要调节基因的功能，p53是一种在肝癌和其它多种类型癌症中发生突变的肿瘤抑制子；当与免疫检查点阻断剂疗法结合时，p53 mRNA纳米颗粒方法不仅能诱导对肿瘤生长的抑制，还能明显增加实验室肝细胞癌模型中的抗肿瘤免疫反应。

研究者Dan G. Duda说道，对肿瘤微环境中细胞和分子组分的重编程或许能作为一种治疗肝细胞癌和其它癌症的变革性手段；通过利用这种新方法，研究人员就能利用mRNA纳米颗粒来靶向作用肿瘤细胞中的特定通路，这种微小颗粒或能为细胞提供构建蛋白的指令，尤其是在肝细胞癌中，其还能减缓肿瘤的生长，并使得肿瘤对免疫疗法的反应更加强烈。

肝细胞癌是一种非常普遍的肝癌类型，其主要特点是患者死亡率高，预后较差；免疫检查点阻断剂则是一类能使得机体免疫系统重新识别并攻击癌细胞的新型药物，其在治疗肝细胞癌上能表现出一定的效益，但大部分患者并不会因这种疗法而获益；为了克服这种耐药性，研究人员就需要开发出多种策略，并与当前疗法（比如抗VEGF药物和放疗）结合在一起来改善免疫检查点抑制剂疗法，然而，即使这些方法也仅能让一小部分患者获益，这就迫使研究人员需要开发新型组合性疗法。

实验设计示意图。

图片来源：DOI:10.1038/s42003-021-02527-x

【8】Commun Biol：新型人源化肿瘤微环境或能改变前列腺癌细胞的骨转移倾向

doi：10.1038/s42003-021-02527-x

前列腺癌（PCa）是男性第二大最常被诊断的癌症类型，而骨骼是其最常发生转移的部位，肿瘤微环境（TME）会影响肿瘤的生长和转移，然而肿瘤微环境在前列腺癌向骨骼转移的过程中所扮演的关键角色，研究人员知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“A humanized orthotopic tumor microenvironment alters the bone metastatic tropism of prostate cancer cells”的研究报告中，来自昆士兰科技大学等机构的科学家们通过研究利用组织工程和再生医学原理，创建了具有微环境的原发性肿瘤，并将人源化骨骼作为前列腺癌扩散的转移性位点。

文章中，研究人员使用了两类前列腺癌细胞系：一种是对雄激素敏感的细胞系（LNCaP），一种是对雄激素不敏感的细胞系（PC-3）。研究者McGovern说道，我们发现，肿瘤微环境会以一种针对低（LNCaP）和高（PC-3）转移潜能细胞的特异性方式来影响癌症向骨骼和内脏器官的扩散。本文研究旨在分析癌细胞和骨骼转移微环境之间的相互作用，从而更好地理解其之间复杂相互作用发生的机制。

研究者表示，原发性肿瘤微环境是前列腺癌发展、生长、进展和转移的介质，但由于肿瘤微环境较为复杂，且具有多面性，因此研究人员很难描绘其特定组分所发挥的重要作用及扮演的角色。文章中，研究人员利用两种关键的前列腺肿瘤微环境细胞系在小鼠模型中工程化设计出了原发性前列腺肿瘤，这两种细胞类型分别为成纤维细胞和微血管内皮细胞，其主要被认为参与到了直接促进前列腺癌转移的过程中。含有这些关键细胞类型的LNCaP和PC-3细胞系所衍生的原发性前列腺肿瘤都会10-11周内开始发展和转移。

【9】Neoplasia：组织微环境中的分子改变或会促进结直肠癌的发生

doi：10.1016/j.neo.2021.03.010

尽管科学家们对驱动结直肠癌发生所需的基因突变了解地很多，但对肿瘤发生的组织特异性选择性微环境的描述仍然较少；根据美国国家癌症研究所的数据显示，结直肠癌是美国第四大最常诊断的癌症类型，预计2021年将会有15万人罹患此类癌症，每年结直肠癌在美国都会引发大约5.3万人死亡，这就使得其成为了引发美国癌症患者死亡的第二大原因；更让人不安的是，全世界50岁以下人群早发性结直肠癌的发病率目前正处于上升趋势。

及早地诊断结直肠癌对于挽救患者的生命至关重要，近日，一篇发表在国际杂志Neoplasia上题为“Colonic epithelial adaptation to EGFR-independent growth induces chromosomal instability and is accelerated by prior injury”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了大肠组织上皮细胞分子水平上的特征，旨在阐明大肠中癌症发生的分子机理。医学博士Tatianna Larman表示，我们的目标是学习细胞所处的“上皮土壤”，细胞在其中会转化成为致癌的种子，从而就会不断增殖进展；而阐明上皮干细胞生境（微环境）中哪些环境会促进肿瘤形成以及获得癌症驱动突变（遗传序列发生改变从而促进细胞发生癌变），或能帮助研究人员在癌症出现之前识别清除这种癌变负担的新方法。

文章中，研究人员利用正常的结肠类器官来观察是否单独改变微环境就能诱发上皮细胞改变，从而作为癌症发生的先兆；这类类器官是从肠道干细胞中衍生的细胞系，其功能类似于迷你结肠组织；基于本文研究结果，研究者发现，肠道干细胞需要特定的“生境因子”来维持正常的生长和功能（处于一种平衡状态），而且癌症的前体还能在没有这些因子的情况下生长；当移除名为表皮生长因子（EGF）的生境因子后，大部分的类器官都会像预期一样死亡。然而在很多个月里，罕见的幸存者会适应没有EGF的生长状况，同时还会表现出多种肿瘤特征，比如异常的细胞形态和染色体数量等。

【10】Front Immunol：长非编码RNA在肿瘤免疫微环境中的作用

doi：10.3389/fimmu.2022.851004

肿瘤的发生是一个复杂的过程，由连续的遗传和表观遗传改变引起。过去的几十年证明免疫系统影响肿瘤的发生、进展和转移。尽管越来越多的免疫疗法被发现，但只有很小一部分是有效的。长链非编码RNA (Long non- coding RNAs， lncRNAs)是一类大于200个核苷酸的单链RNA分子，是肿瘤和免疫学分子网络的重要组成部分。越来越多的研究集中在lncRNAs与肿瘤免疫治疗之间的联系。然而，深入的机制仍然难以捉摸。

近日，四川大学研究人员在Frontiers in Immunology杂志上发表了题为“The Role of Long Non-Coding RNAs in the Tumor Immune Microenvironment”的综述性文章，本文就lncRNA在肿瘤免疫微环境中的作用进行综述。lncRNAs通过参与中性粒细胞招募、巨噬细胞极化、NK细胞毒性、T细胞功能等多种生物学过程，调控肿瘤发生、肿瘤侵袭、上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition， EMT)和血管生成。此外，研究者回顾了目前对lncRNA靶向相关策略的认识。基于lncRNAs的治疗方法有望成为癌症的预后生物标志物或潜在治疗靶点，为未来癌症诊断和治疗的研究和临床应用提供思路。

非编码RNA (Non-coding RNA)是指很难翻译成蛋白质的功能性RNA分子。大量研究表明，非编码RNA在表观遗传学调控中发挥着越来越重要的作用。常见的具有调控作用的非编码RNA包括小干扰RNA、miRNA、piRNA和lncRNA。LncRNA是一种长度大于200个核苷酸的非编码RNA。lncRNA的起源尚不清楚，可能的起源已被证实：(a)蛋白编码基因突变；(b)染色体重排：分离的基因序列重组可产生lncRNA；(c)重复：lncRNA序列中邻近的结构单元重复，增加了转录本的长度；(d)转座子插入：将包含转录起始位点的转座子插入基因组，产生功能lncRNA序列。（生物谷Bioon.com）

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