Science：利用组合信号基序库和机器学习破解CAR-T细胞表型

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和IBM阿尔马登研究中心的研究人员利用新的机器学习技术，基于指导工程化免疫细胞寻找并不知疲倦地杀死癌细胞的“单词”组合，为细胞开发了一个包含数千条“命令语句”的虚拟分子库。相关研究结果发表在2022年12月16日的Science期刊上，论文标题为“Decoding CAR T cell phenotype using combinatorial signaling motif libraries and machine learning”。

这项新研究代表着如此复杂的计算方法首次应用于一个领域，到目前为止，这个领域主要是通过临时修补和利用现有分子而不是合成分子改造细胞来取得进展。

这一新的进展使科学家们能够预测他们应该在细胞中包括哪些自然的或合成的元素以使其具有有效应对复杂疾病所需的精确行为。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校细胞设计研究所负责人Wendell Lim博士说，“这是该领域的一个重要转变。只有拥有这种预测的能力，我们才能快速设计出新的执行所需活动的细胞疗法。”

认识一下构成细胞命令语句的分子单词

大部分治疗性细胞工程涉及选择或构建受体，当这些受体被添加到细胞中时，将使其能够执行新的功能。受体是连接在细胞膜上用于感知外部环境的分子，并向细胞提供如何应对环境条件的指令。

将正确的受体导入一类称为T细胞的免疫细胞中，可以对它进行重编程，使之识别并杀死癌细胞。这些所谓的嵌合抗原受体（CAR）已经对一些癌症有效，但对其他癌症无效。

Lim和论文第一作者、Lim实验室研究员Kyle Daniels博士着重关注受体位于细胞内部的部分，包含称为基序的一串氨基酸。每个基序都像一个命令“单词”，指导细胞内的一个行动。这些单词如何被串联成一个“命令语句”，决定了细胞将执行什么样的指令。

当前的许多CAR-T细胞经设计后携带指示它们杀死癌症的受体，但也会在短时间内休息一下，就像说，“杀死一些流氓细胞，然后休息一下”。结果就是癌症可以继续生长。

Lim团队认为，通过以不同的方式组合这些“单词”，他们可以产生一种使CAR-T细胞能够完成工作而不需要休息的受体。他们制作了一个由近2400个随机组合的命令语句组成的虚拟分子库，并在T细胞中测试了其中的数百个命令语句，以了解它们在抗击白血病方面的效果。

细胞命令的语法可以揭示治疗疾病的奥秘

接下来，Daniels与计算生物学家Simone Bianco博士合作。Bianco和他的团队将新的机器学习方法应用于这些数据，产生他们预测会更有效的全新受体命令语句。

Daniels说，“我们改变了这种全新受体命令语句中的一些单词，并赋予它新的含义。我们预测性地设计了不需要休息就能杀死癌症的T细胞，因为这种新的受体命令语句告诉它们，‘杀死那些流氓肿瘤细胞，然后持续执行杀伤’。”

具有新型信号基序组合的CAR在汇集筛选中产生不同的T细胞增殖、记忆形成和脱颗粒输出。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq0225。

将机器学习与细胞工程结合，构建一种协同的新研究模式。Bianco说，“整体绝对大于部分之和。它使我们不仅能够更清楚地了解如何设计细胞疗法，而且能够更好地理解生命本身的基本规则，以及生物如何做它们所做的事情。”

Capponi补充说，鉴于这项研究的成功，“我们将把这种方法扩展到多样化的实验数据中，并希望能重新定义T细胞设计”。

这些作者相信这种方法将产生用于自身免疫、再生医学和其他应用的细胞疗法。Daniels对设计自我更新的干细胞以消除对献血需求感兴趣。他说，这种计算方法的真正力量超出了构建命令语句的范围，以便理解分子指令的语法。

Daniels说，“这是使细胞疗法完全按照我们的想法进行的关键。这种方法促进了从理解科学到工程实际应用的飞跃。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Kyle G. Daniels et al. Decoding CAR T cell phenotype using combinatorial signaling motif libraries and machine learning. Science, 2022, doi:10.1126/science.abq0225.

2. How AI found the words to kill cancer cells
https://phys.org/news/2022-12-ai-words-cancer-cells.html