Science：揭示脂肪组织驻留巨噬细胞产生PDGFcc控制体内脂肪储存，有望开发出治疗肥胖的免疫疗法

2021年7月8日讯/生物谷BIOON/---为了适应热量摄入的日常和季节性变化，后生动物已经进化出专门用于动态储存和释放能量的脂肪组织。这些脂肪组织的能量储存过多或受损，可导致肥胖、脂肪营养不良或恶病质，并损害机体的平衡。脂肪组织由储存脂肪的脂肪细胞、支持性基质细胞和免疫细胞组成。脂肪细胞在胚胎后期和出生后时期动态地积累或释放脂质。基质细胞包括组织巨噬细胞，它们在从果蝇到人类的整个动物王国中与脂肪细胞紧密联系在一起。具有里程碑意义的研究已表明，在肥胖状态下，单核细胞衍生性巨噬细胞通过CCR2（C-C chemokine receptor type 2, C-C趋化因子受体2型）被招募到组织中，并产生细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF），从而导致全身性炎症、异位脂质储存和胰岛素抵抗。然而，CCR2和单核细胞似乎都不能自行调节脂肪含量或脂肪率。最近在几种模型中的观察表明，巨噬细胞也可能控制脂肪，尽管它们的实际功能和潜在的细胞和分子机制仍然知之甚少。

巨噬细胞是吞噬细胞，可以消除不适合的细胞、微生物和代谢废物，并产生大量的生物活性分子和生长因子。除了单核细胞衍生性巨噬细胞--它们是脊椎动物造血干细胞的寿命较短的后代，大多数动物拥有寿命较长的组织巨噬细胞。在小鼠中，这些细胞起源于早期中胚层红系骨髓祖细胞（erythromyeloid progenitor），而红系骨髓祖细胞在原肠胚形成后不久就侵入胚胎，是大多器官间叶原基内的基础细胞类型。驻留巨噬细胞具有组织的特定用途。例如，破骨细胞对骨骼的发育和重塑至关重要，而中枢神经系统中的小胶质细胞支持神经回路发育，库普弗细胞在肝脏中清除血液颗粒和垂死的红细胞，而肺泡巨噬细胞吸收表面活性剂并从呼吸道中清除空气中的污染物和微生物。

基于此，在一项新的研究中，来自美国和德国的研究人员假设，与脂肪储存细胞相关的驻留巨噬细胞也可能支持它们的功能。他们利用果蝇和小鼠中存在等效细胞类型和直向同源基因，鉴定出一种保守的分子机制，该机制介导了后生动物中巨噬细胞对脂肪和能量储存的控制。相关研究结果发表在2021年7月2日的Science期刊上，论文标题为“Diet-regulated production of PDGFcc by macrophages controls energy storage”。

利用遗传和药理学方法的结合，这些作者发现，驻留巨噬细胞的缺乏会阻止野生型小鼠和Ccr2-/-小鼠在喂食高脂肪饮食的情形下以及食欲亢进的瘦素受体缺陷小鼠体内的脂肪细胞中的脂质储存。此外，他们观察到巨噬细胞的缺乏会损害新生小鼠和果蝇幼虫中的脂质储存。因此，他们在果蝇中进行了遗传筛选，发现巨噬细胞衍生的PDGF/VEGF家族生长因子Pvf3及其在脂肪体细胞上的受体对果蝇幼虫的脂质储存是必需的。他们接下来鉴定出小鼠Pvf3的直向同源物PDGFcc，它控制小鼠脂肪细胞的脂质储存。PDGFcc由脂肪组织驻留巨噬细胞以饮食调节的方式产生，并以脂肪组织自主的方式作用于皮下和内脏白色脂肪细胞，从而控制新生小鼠和成年小鼠体内的脂质储存。PDGFcc阻断或缺乏不影响食物摄入和吸收，但导致机体能量消耗增加，这种增加部分是通过增加棕色脂肪组织的产热作用实现的。脂肪组织驻留巨噬细胞的这种功能与依赖于CCR2的单核细胞衍生性巨噬细胞的功能不同，后者在肥胖小鼠中介导系统性炎症和胰岛素抵抗，但不产生PDGFcc。

巨噬细胞控制肥胖的示意图，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9383。

综上所述，这些数据确定了脂肪组织驻留巨噬细胞的进化保守功能，该功能通过产生PDGFcc将能量摄入与脂肪细胞中的脂肪储存联系起来，并独立于CCR2依赖性巨噬细胞促进的炎症。通过促进新生小鼠和成年小鼠体内的能量储存而不是支出，驻留巨噬细胞产生的PDGFcc似乎可以调节或缓冲用于代谢的脂质的全身可用性。这些发现可能有利于设计对肥胖、脂肪营养不良和恶病质的药物干预。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nehemiah Cox et al. Diet-regulated production of PDGFcc by macrophages controls energy storage. Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9383.

Conan J. O. O'Brien et al. An anti-obesity immunotherapy?. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj5072.