《自然》：为何搬砖也能快乐？华人科学家找到了链接情绪和记忆的关键分子

➡文章接收，达到毕业要求，留院成功……

叮——😁金牌小厮“神经降压素（NT）”已接收信息，加速传导到大脑杏仁基底外侧核（BLA），你的脑子接收到了快乐的鸡血：我搬砖我快乐，努力搬砖每一天。

➡文章被秒拒，延期毕业了，害，更别说留院了。

额……😭你的贴心管家NT收到如此bad news，罢工罢工罢工，不传信息到BLA了，你的情绪持续输出Emo，OS：嗯，躺平1分钟吧。

以上是神经多肽NT在我们颅内工作的部分日常。

这个有意思的作用是谁发现的呢？

近期，索尔克生物研究所的Kay Tye教授领衔的研究团队在《自然》发表重要研究成果，他们发现NT可以剂量依赖性的调节BLA神经通路活性，是影响我们做出积极或消极反应的关键因素，NT及其受体可能成为抑郁、焦虑和成瘾等疾病治疗干预的潜在靶点[1]。

论文首页截图

面对一件事的好坏，我们精密的神经网络自有一套应对办法，它们把“好”和“坏”产生的积极或消极的感觉定义为“效价（Valence）”，将这种好坏记忆和感觉联系起来的能力叫作“效价分配（Valence assignment）”[2]。

把时间性分离的信息关联起来，并为环境线索分配正负效价的能力对于生存至关重要[3]。

在联想式学习（Associative learning）中，大脑杏仁基底外侧核（BLA）发挥着非常重要的作用。研究人员前期发现，小鼠在学习时，大脑BLA中不同部分的神经元可分别被正负效价激活，并参与效价分配，但是不清楚是否存在一种神经信号调控上述作用[4]。

这里就要介绍我们今天绝对的C位：神经降压素（NT）！

NT是一种参与奖励和惩罚过程的多肽[5]，在BLA中的NT信号传递已被证明会影响长时程增强作用（LTP）和恐惧学习，可能参与调节BLA中的效价分配[6]。

Kay Tye和她的同事们此次便想明确，BLA是如何解决效价分配问题，NT到底是否发挥了作用。

他们首先对释放NT到BLA的神经元进行逆向定位，发现在海马内侧膝状核（MGN）、海马腹侧下托和海马CA1腹侧（vHPC）及丘脑室旁核（PVT）都有投射到BLA的NT神经元。

接下来，为了探索NT的功能作用，研究人员用CRISPR/Cas9系统，选择性敲除了小鼠MGN、vHPC或PVT中的NT基因（Nts），并进行“巴甫洛夫”条件反射实验。

他们训练这些小鼠将一种音调与蔗糖相联系（音调-蔗糖），将另一种音调与电击相联系（音调-电击），前者为奖励，后者为惩罚。

结果发现，PVT的Nts敲除，可以增强“音调-蔗糖”相关性，但是并没有改变“音调-电击”相关性。然而，在MGN或vHPC中敲除Nts后，研究人员没有发现类似现象，提示PVT中的NT（PVT:NT）参与了奖励学习过程。

不过，此时还不能断言，从PVT发送出去的NT究竟都指挥BLA干点儿啥（PVT-BLA:NT）。毕竟要考虑到，PVT中的NT可能存在不同的功能。于是，研究人员缩小“搜查圈”，仅仅条敲PVT-BLA投射的Nts基因（PVT-BLA Nts-cKO），并检测其对奖惩学习的影响。

这么一操作，真相浮出水面——他们发现，PVT-BLA Nts-cKO减弱了“音调-蔗糖”相关性，并且增强了“音调-电击”相关性。

惊了！这种作用与PVT中Nts基因的全KO效果明显不同！

换句话说，NT确实参与效价分配。如果PVT中的NT无法送达BLA，那么BLA的决策会倾向于产生负向效价。

接下来，他们进行了正向验证。与上述结果一致，PVT:NT轴突末梢的光遗传激活可增强“音调-蔗糖”相关性，削弱“音调-电击”相关性。

同时，研究人员让小鼠进行另一种“巴甫洛夫”条件反射实验，训练小鼠将一种音调与蔗糖相关联（音调-蔗糖），而将另一种音调与一股气流相关联（音调-气流）。

这有点像综艺节目中的“猜歌词环节”，猜对就加分，猜错就被干冰疯狂洗礼。

在实验过程中，用光纤光度记录法，检测PVT- BLA:NT轴突末梢的钙信号。

研究人员发现，PVT- BLA:NT轴突末梢的钙对蔗糖/气流反应，在获得正关联（音调-蔗糖）后增加，在获得负关联（音调-气流）后减少，而MGN:NT、vHPC:NT或PVT:NT体细胞钙反应没有明显变化。

铛铛铛~~~这些研究进一步支持了NT负责正向效价的观点。

奖励条件可增强PVT-BLA:NT轴突末梢钙对蔗糖的反应，而惩罚条件可抑制钙对气流的反应

但问题又来了，联想式学习如何改变BLA中的NT浓度呢？

于是，为了特异性监测BLA中NT的动态变化，研究人员开发了一种基因编码的荧光NT传感器GRABNTS1.0，发现在小鼠联想式学习后，NT传感器对蔗糖的反应增加，而对气流的反应减少，提示PVT-BLA:NT神经元在学习过程中会根据效价调节NT浓度，在奖励学习后增加NT，在惩罚学习后降低NT。

这些数据表明，大脑的默认出厂设置是更偏向于畏惧消极的，直到……NT的出现。NT就像电路上的一个开关，开启了大脑的积极主动模式，增强奖励/惩罚学习的效果，这大概就是“趋利避害”吧。

进一步，研究人员在群体水平上比较了BLA神经动力学，他们汇集了所有记录的神经元，进行主成分分析（PCA）。轨迹分析结果显示，PVT-BLA Nts-cKO神经元在“音调-蔗糖”试验和“音调-电击”试验中的总轨迹长度和轨迹距离都明显降低，表明PVT-BLA Nts-cKO小鼠在不同试验类型的BLA神经动力学均降低。

同时，研究人员发现敲除Nts后，BLA神经元的效价编码原则发生了改变，PVT-BLA Nts-cKO小鼠“趋利避害”的主动行为策略消失，它们不会主动接近蔗糖端口，也不会主动避让电击。

此外，研究人员发现时间动态在NT功能中也起着关键作用，在短、中、长时间尺度上，NT的作用会导致不同的行为结果。比如：在亚秒的时间尺度上，NT以NT受体1型基因（ntsr1）依赖的方式，快速促进信息传递到BLA中，可被奖赏刺激兴奋的BLA神经元（BLA-NAc）；在分钟的时间尺度上，NT预处理则减少投射到BLA-NAc的神经可塑性；在跨越数周的时间尺度上，BLA中Ntsr1的CRISPR cKO又会抑制奖赏学习。

通过这一系列有趣又深入的探究，研究人员证实，从PVT投射到BLA的神经降压素是一种关键的神经调控信号，可以根据效价（刺激的好坏），剂量依赖性地调节正负效价的编码，指导BLA中的效价分配，促进主动行为策略，最终选择咱们是再次获取某个体验，还是规避某个体验，是开心搬砖还是Emo摆烂。

参考文献：

[1] Li H, Namburi P, Olson JM, et al. Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04964-y. doi:10.1038/s41586-022-04964-y.

[2] Tye KM. Neural Circuit Motifs in Valence Processing. Neuron. 2018;100(2):436-452. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.001.

[3] Namburi P, Beyeler A, Yorozu S, et al. A circuit mechanism for differentiating positive and negative associations. Nature. 2015;520(7549):675-678. doi:10.1038/nature14366.

[4] Beyeler A, Chang CJ, Silvestre M, et al. Organization of Valence-Encoding and Projection-Defined Neurons in the Basolateral Amygdala. Cell Rep. 2018;22(4):905-918. doi:10.1016/j.celrep.2017.12.097.

[5] Steele FF 3rd, Whitehouse SC, Aday JS, Prus AJ. Neurotensin NTS1 and NTS2 receptor agonists produce anxiolytic-like effects in the 22-kHz ultrasonic vocalization model in rats. Brain Res. 2017;1658:31-35. doi:10.1016/j.brainres.2017.01.012.

[6] McCullough KM, Choi D, Guo J, et al. Molecular characterization of Thy1 expressing fear-inhibiting neurons within the basolateral amygdala. Nat Commun. 2016;7:13149. Published 2016 Oct 21. doi:10.1038/ncomms13149.