Nature：关键蛋白之间的相互作用有望作为癌症治疗的靶点

在癌症治疗领域，免疫疗法如同一位英勇的战士，其能利用人体自身的免疫系统来对抗癌细胞，其中免疫检查点抑制剂（ICB）作为免疫疗法的重要分支，能通过阻断特定蛋白来激活免疫细胞从而使其能更有效地消灭癌细胞。然而现实并不总是如人所愿，许多患者对ICB的反应不佳，甚至在治疗过程中逐渐产生耐药性，这一难题一直困扰着医学界。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们进行了一项开创性研究揭示了STAT3和STAT5两种蛋白之间的平衡对免疫检查点疗法效果的影响，从而为癌症治疗带来了新的曙光。

免疫系统就像是人体的“军队”，其中T细胞扮演着“士兵”的角色，负责消灭肿瘤细胞，而树突状细胞（DC）则是“将军”，其能在组织中巡逻从而捕捉异常蛋白并将其呈现给T细胞从而激活它们，研究人员通过分析癌症患者的RNA测序数据库，结果发现，STAT3和STAT5能共同调控树突状细胞的数量，这两种蛋白通过转录信号激活不同类型的基因进而影响树突状细胞的功能，研究者认为，对免疫检查点抑制剂有反应的患者体内的STAT5信号更强而STAT3信号较弱。

研究者Weiping Zou教授指出，对癌症免疫疗法的耐药性是癌症患者面临的一个巨大问题。因此理解其背后的机制并找出解决办法至关重要；文章中，研究人员利用小鼠模型进一步证实了STAT3会抵消STAT5的效果从而阻碍树突状细胞的成熟和T细胞的激活，这一发现不仅在皮肤癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌等多种肿瘤中得到了一致的结果，还揭示了免疫检查点耐药性的一个未知机制。

树突状细胞中STAT5和STAT3在ICB中的作用

尽管STAT3作为癌症治疗靶点已被研究多年，但其难以靶向且被认为“不可成药”。然而，研究团队巧妙地利用人体内已有的蛋白质降解系统开发了两种分子SD-36和SD-2301，其能通过靶向作用STAT3从而进行蛋白质降解。在细胞系和小鼠模型中，STAT3的降解不仅能增强免疫反应还能提高STAT5的信号传导，这两种分子在治疗大型、晚期肿瘤及对免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤方面均显示出良好的效果。

本文研究不仅揭示了STAT3和STAT5在树突状细胞中的相互作用及其对免疫检查点疗法效果的影响，研究人员还成功开发了能靶向降解STAT3的分子，这就为癌症治疗提供了新的策略，这一发现有望帮助那些对传统免疫疗法反应不佳或产生耐药性的患者，为其带来新的治疗希望。随着免疫疗法在癌症治疗中的重要性日益凸显，这一研究不仅为解决免疫检查点耐药性问题提供了新的思路，也为未来癌症治疗的发展开辟了新的道路。

下一步研究人员计划开展临床试验来验证这些STAT3降解剂在人体中的安全性和有效，鉴于STAT3在多种癌症中的激活状态，这些分子有望为大量癌症患者带来福音。在癌症治疗的漫长征途中，每一次科学的进步都像是黑暗中的一束光给人带来希望，本文研究发现不仅让我们对免疫疗法有了更深刻的理解，也为那些在癌症阴影下挣扎的患者带来了新的曙光。未来，随着更多临床试验的开展，我们期待这些创新的治疗策略能够真正转化为患者的福音，让免疫疗法在癌症治疗中发挥更大的作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhou, J., Tison, K., Zhou, H. et al. STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09000-3