5点后不吃饭真能控制脂肪肝？Cell Metabolism揭示：限时进食通过肠道菌群代谢产物改善代谢性肝病新机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着四分之一的人口，对公共健康造成了巨大的挑战。MASLD涵盖了从简单的肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等一系列肝脏疾病，其中MASH以肝脏坏死、炎症和纤维化为特征，可逐步演变为肝硬化乃至肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）。

因此，减缓MASLD的进展，尤其是逆转已建立的MASH，是目前临床治疗关注的重点。由于MASLD/MASH病理机制复杂且目前缺乏获批的医疗干预措施，饮食和生活方式干预仍是其管理的主要选择。限时进食（TRF）作为一种饮食干预手段，已被证实可以减轻体重，改善胰岛素抵抗，减少肝脂质堆积，但其长期的依从性和具体机制仍有待探索。

近日，北京大学第三医院庞艳莉研究团队在Cell Metabolism发表了题为A microbial metabolite inhibits the HIF-2a-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time restricted feeding on MASH的研究性论文，发现限时进食（TRF）能有效改善MASLD/MASH，并揭示了TRF影响肝脂肪变性的机制，为代谢紊乱治疗药物的开发提供了思路。

在本研究中，研究人员对MASLD患者进行了为期4周的限时进食（TRF）干预，受试者从早上7点到下午5点可随意进食（10小时进食），从下午5点至次日早上7点禁食（14小时禁食）。

结果显示，限时进食（TRF）干预后，患者的肝脂肪变性指数（HSI）、血清甘油三酯（TG）水平等均降低，同时伴有体重指数（BMI）下降。对受试者的粪便样本进行分析发现，TRF干预使得扭链瘤胃球菌（Ruminococcus torques）的丰度显著增加。在高脂肪饮食（High-Fat Diet, HFD）诱导的MASLD小鼠模型中，研究人员进一步验证了TRF干预能够有效改善MASLD，并确定了扭链瘤胃球菌在此过程中的关键作用。

图：扭链瘤胃球菌及代谢物HMP在TRF改善MASLD/MASH的过程中发挥关键作用

深入的机制研究揭示，扭链瘤胃球菌通过产生2-羟基-4-甲基戊酸（Hydroxy-Methyl Pentanoate, HMP）抑制了肠道HIF-2α-神经酰胺途径，从而对MASLD/MASH产生治疗效果。研究还鉴定了rtMor酶，这是扭链瘤胃球菌中合成HMP的关键4-甲基-2-氧代戊酸还原酶。

接着，研究团队进一步证实，无论是定植扭链瘤胃球菌还是口服HMP补充剂，都可以改善MASH小鼠模型的肝脂肪变性、炎症和纤维化，进而确定了扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP是治疗代谢紊乱的潜在TRF模拟物，这有望解决禁食方案依从性差的问题。

此外，研究人员还对另一种流行的饮食干预措施——5:2间歇性禁食（5A2F）进行了评估，该干预措施为每周随意进食5天并禁食2天。结果显示，经过四周的5A2F干预，受试者的肝损伤指标（HSI、ALT、AST、ALP和GGT）和TG水平显著下降，伴随着BMI的降低。进一步分析显示，扭链瘤胃球菌和HMP水平的提升，表明5A2F对MASLD的改善同样依赖于扭链瘤胃球菌-HMP的调控。

总体而言，本研究加深了对肠道共生菌调节宿主代谢疾病发展机制的理解，确定了扭链瘤胃球菌及代谢物HMP在TRF改善MASLD/MASH的过程中的关键作用，并提出扭链瘤胃球菌及其代谢产物HMP可作为TRF模拟物用于MASLD/MASH的治疗，为代谢紊乱治疗药物的开发提供了思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhang Y, Wang X, Lin J, et al. A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH. Cell Metab. Published online July 23, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.07.004