Science：我国科学家首次在小鼠身上实现了可遗传的染色体融合

染色体在进化过程中的变化在自然界中可能需要一百万年，但是在一项新的研究中，来自中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院的研究人员报告了一种新技术，该技术能够实现可编程的染色体融合，从而在实验室中成功地培育出具有百万年进化规模的遗传变化的小鼠。相关研究结果发表在2022年8月26日的Science期刊上，论文标题为“A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion”。论文通讯作者为中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院研究员李伟（Wei Li）博士和周琪（Qi Zhou）博士。论文第一作者为中国科学院动物研究所的副研究员李治琨（Li Zhikun）、博士后王立宾（Li-Bin Wang）、博士后王乐韵（Le-Yun Wang）、博士后许凯（Kai Xu）和博士生季甜甜（Tian-Tian Ji）。

在这项新的研究中，这些作者揭示了染色体水平的重编程可以在哺乳动物中实现，他们成功地培育出一种具有新的可持续的核型（karyotype）的实验室家鼠。这一结果可能提供了关于染色体重新排列如何影响进化的关键见解。

李治琨副研究员说，“经过100多年的人工繁殖，实验室家鼠一直保持着标准的40条染色体的核型。然而，在更长的时间范围内，由染色体重排引起的核型变化很常见。啮齿类动物每百万年有3.2到3.5次重排，而灵长类动物每百万年有1.6次。”

李治琨副研究员说，这类较小的变化可能有大的影响。在灵长类动物中，这1.6个变化是人类和大猩猩之间的区别。大猩猩有两条独立的染色体，而在人类中，它们是融合在一起的；人类祖先的染色体之间的易位在大猩猩身上产生了两条不同的染色体。在个体层面上，染色体融合或易位可能导致染色体缺失或多余，甚至导致儿童白血病等疾病。

李治琨副研究员说，虽然染色体的一致可靠性有助于理解事物在短时间内是如何工作的，但人工引入变化的能力可以为跨越千年的遗传学理解提供信息，包括如何校正错位或畸形的染色体。科学家们已经成功地在酵母中设计了染色体，但将该技术转移到哺乳动物的尝试还没有实现。

据王立宾博士后的介绍，困难在于该过程需要从未受精的小鼠胚胎中获取干细胞，这意味着这些细胞只包含一套染色体。在二倍体细胞中，有两套染色体，它们对齐并协调所产生的有机体的遗传学。基因组印记（genomic imprinting）指的是一个显性基因可能被标记为活跃，而一个隐性基因被标记为不活跃。这个过程可以被科学地操纵，但在以前的哺乳动物细胞的尝试中，这种信息并没有保留下去。

王立宾博士后说，“在单倍体胚胎干细胞中，基因组印记经常丢失，这意味着关于哪些基因应该活跃的信息消失了，这就限制了它们的多能性和基因工程。我们最近发现，通过剔除三个印记区域，我们可以在这些干细胞中建立一种稳定的类似精子的印记模式。”

如果没有这三个天然的印记区区域，这些作者通过基因改造引入的印记模式就能站住脚，使他们能够让特定的染色体融合在一起。他们通过将两条中等大小的染色体---4和5号染色体---头尾相连，以及两条最大的染色体---1和2号染色体---在两个方向上融合在一起，从而产生三种不同排列的核型。

王立宾博士后说，“最初的形成和干细胞分化受到的影响很小；然而，1号和2号染色体融合在一起的核型导致发育停止。由4号和5号染色体组成的较小的融合染色体成功地传递给了后代。”

与4号和5号染色体融合在一起的小鼠相比，2号染色体融合在1号染色体顶部的核型没有产生任何足月的小鼠幼崽，而1号染色体融合在2号染色体顶部的核型产生的幼崽则成长为更大、更焦虑、身体更慢移动的成年小鼠。只有4号和5号染色体融合在一起的小鼠能够与野生型小鼠产生后代，但其比率远远低于标准实验室小鼠。

王立宾博士后说，这些作者发现，生育能力的减弱是由于染色体排列后分离方式的异常造成的。他解释说，这一发现证明了染色体重排对建立生殖隔离的重要性，而这是一个新物种出现的关键进化标志。

李治琨副研究员说，“一些重编程的小鼠表现出异常行为和产后过度生长，而其他小鼠则表现出繁殖力下降，这表明尽管遗传信息的变化是有限的，但动物染色体的融合可能产生深远的影响。利用印记固定的单倍体胚胎干细胞平台和针对实验室小鼠模型的基因编辑，我们通过实验证实了染色体重排事件是物种进化的驱动力，对建立生殖隔离很重要，为哺乳动物的DNA大规模基因改造提供了一条潜在的途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Li-Bin Wang et al. A sustainable mouse karyotype created by programmed chromosome fusion. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm1964.