eNeuro：阻断关键蛋白或能减缓人类阿尔兹海默病的进展

阿尔兹海默病（AD）与淀粉样前体蛋白（APP，amyloid precursor protein）的蛋白质水解过程所产生的突触毒性β淀粉样蛋白（Aβ）肽的大脑积累有关，与阿尔兹海默病相关的认知功能损伤往往与树突棘（dendritic spine）和兴奋性突触的丧失有关，尤其是在海马体内。

近日，一篇发表在国际杂志eNeuro上题为“Amyloid-β-induced dendritic spine elimination requires Ca2+-permeable AMPA receptors, AKAP-Calcineurin-NFAT signaling, and the NFAT target gene Mdm2”的研究报告中，来自科罗拉多大学Anschutz医学院等机构的科学家们通过研究发现，抑制一种关键蛋白的功能或能阻断阿尔兹海默病中常见的突触和树突棘（dendritic spines）的破坏。

文章中，研究人员利用啮齿类动物神经元进行研究后发现，利用一种名为nutlin的实验性癌症药物来靶向作用Mdm2蛋白或能阻断阿尔兹海默病中所积累的神经毒性β淀粉样蛋白肽类过度修剪突触。Mark Dell'Acqua博士说道，修剪多余的树突棘突触在出生后的大脑中是正常的，但在阿尔兹海默病中会异常加速，从而引起记忆和学习能力丧失。当Mdm2蛋白被不恰当地开启时，其就会在β淀粉样蛋白存在的情况下导致突触的修剪，β淀粉样蛋白是阿尔兹海默病患者大脑中所发现的淀粉样斑块的主要组分，当研究人员利用药物来抑制神经元中的Mdm2蛋白时，就会阻断β淀粉样蛋白所诱发的树突棘丧失。

图片来源：https://www.eneuro.org/content/early/2024/02/07/ENEURO.0175-23.2024

树突棘能从树突中产生，而树突是一种神经元组分，其能接收突触信号，对于学习和记忆能力至关重要。研究者指出，大部分关于阿尔兹海默病疗法的研究都往往集中在消除大脑中的淀粉样斑块中，抗淀粉样蛋白疗法是否是阿尔兹海默病疗法的全部或终结，这或许就是一个问题，即使你能忍受较高的成本，治疗效果或许也是值得怀疑的；通过阻断β淀粉样蛋白所产生的一些影响或许也可能会干预这一过程，而研究人员能通过靶向作用Mdm2蛋白来进行干预。

下一步研究人员将会进一步研究确定是否能在动物模型中阻断阿尔兹海默病的进展，如果可以的话，未来他们将会进行人类临床试验，靶向作用Mdm2的药物如今已经被开发出来并用于癌症临床试验，但仍需要FDA的批准。这或许就是令人鼓舞的一步，也为后期科学家们开发新型疗法提供了新的线索。

综上，本文研究结果表明，研究人员识别出了E3-泛素连接酶Mdm2或能作为Aβ上调的下游NFAT靶向基因，其酶活性是Aβ介导的树突棘丧失所必需的。此前Mdm2被认为与长期抑郁症和发育性突触消除有关。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tyler P. Martinez, Matthew E. Larsen, Emily Sullivan, et al. Amyloid-β-induced dendritic spine elimination requires Ca2+-permeable AMPA receptors, AKAP-Calcineurin-NFAT signaling, and the NFAT target gene Mdm2, eNeuro (2024). DOI:10.1523/ENEURO.0175-23.2024