Cell Death & Differ：陆军军医大学肖卫东等团队发现克服乳腺癌铂类耐药的新策略
来源：iNature 2026-02-11 11:45
本研究揭示了PRMT6-USP7轴在协调表观遗传重编程与DNA修复以赋予铂类耐药方面先前未被认识的双重功能，为克服乳腺癌化疗耐药提供了重要的机制见解和一种具有潜力的协同靶向策略。
乳腺癌的铂类耐药仍然是主要的治疗挑战，这归因于多种逃逸机制的汇聚作用。
2026年1月31日，陆军军医大学肖卫东，Tianshu Yang和中国医学科学院北京协和医学院王艳共同通讯在 Cell Death & Differentiation 在线发表题为Targeting the USP7-PRMT6 epigenetic axis overcomes chemoresistance in breast cancer by coordinating H3R2me2a deposition and RNF168 methylation for DNA repair and ferroptosis blockade的研究论文。
该研究鉴定出PRMT6/USP7复合物是化疗耐药的双重表观遗传调控因子。从机制上看，USP7介导的H2BK120ub去泛素化促进了PRMT6依赖的抑制性标记H3R2me2a的沉积，同时伴随着激活型标记H3K4me3的排除。这种协调的组蛋白交互作用重塑了染色质景观，导致铁死亡调节因子TAZ（WWTR1）的转录沉默。因此，TAZ的抑制扰乱了脂质过氧化过程，阻断了顺铂诱导的铁死亡——一条重要的细胞死亡通路。
与此同时，PRMT6/USP7复合物将E3泛素连接酶RNF168募集至DNA损伤位点，促进H2AX的单泛素化，并强力激活同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）两种修复通路，从而增强DNA损伤耐受性。
为了转化这一机制，作者设计了一种可注射水凝胶，用于顺序共递送顺铂与PRMT6/USP7抑制剂，并证明了其显著增强的治疗效果。本研究揭示了PRMT6-USP7轴在协调表观遗传重编程与DNA修复以赋予铂类耐药方面先前未被认识的双重功能，为克服乳腺癌化疗耐药提供了重要的机制见解和一种具有潜力的协同靶向策略。
乳腺癌仍是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其显著的肿瘤间及肿瘤内异质性持续限制着系统治疗的疗效。尽管早期诊断技术和治疗干预手段的进步已显著降低了死亡率，但传统化学治疗的效果仍受乳腺癌高度异质性的制约。
铂类药物是治疗HER2阳性及三阴性乳腺癌（TNBC）的标准药物，主要通过引起DNA交联和诱导细胞凋亡发挥细胞毒性作用；然而，新近证据表明，这类药物也能激活包括铁死亡和线粒体自噬在内的肿瘤抑制通路。尽管作用机制广泛，但持久的临床获益常因多因素导致的化疗耐药而受限，这凸显了需要开发超越单一通路干预、能同时靶向多个耐药节点的策略。
蛋白质翻译后修饰（PTMs）在调控DNA损伤修复（DDR）、细胞凋亡及其他细胞过程中起着关键作用。其中，泛素化与去泛素化在DDR过程中对染色质信号传导至关重要，并已多次被证实与铂类耐药相关。泛素特异性蛋白酶7（USP7）作为一种关键的脱泛素化酶，可通过稳定参与DDR的蛋白来介导化疗耐药。
USP7通过与非常规多梳抑制复合物（ncPRC1s）相互作用，成为连接基因组调控、肿瘤抑制及组蛋白H2A泛素化（H2AK119ub1）的调控枢纽。在TNBC中，USP7已被确定为克服化疗耐药的潜在治疗靶点。USP7直接与ATP结合盒转运蛋白B亚家族成员1（ABCB1）相互作用，通过稳定后者来抑制细胞凋亡并促进化疗耐药。
此外，USP7与蛋白质精氨酸甲基转移酶4（PRMT4）协同稳定赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1），进而通过去甲基化H3K4me2和H3K9me2抑制E-钙黏蛋白转录，最终促进乳腺癌的侵袭与转移。
模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation ）
铂类药物诱导的癌细胞死亡主要通过细胞凋亡和铁死亡介导。有证据表明，使用铁死亡激动剂可逆转铂类耐药。铂类耐药的卵巢癌细胞表现出干细胞样特征，并且在铁死亡诱导剂与铂类药物联合治疗时表现出更高的敏感性。
与此同时，I型精氨酸甲基转移酶PRMT6通过沉积H3R2me2a影响转录和DNA修复程序，其表达升高与乳腺癌的不良治疗反应相关。然而，在铂类药物压力下，USP7与PRMT6是否以及如何协同作用，将DDR信号与铁死亡调控整合起来，目前尚不清楚。
本研究揭示了一种USP7–PRMT6复合物促进化疗耐药的双重机制，该机制整合了转录调控与蛋白质翻译后修饰，共同驱动乳腺癌的化疗耐药。一方面，该复合物通过抑制驱动脂质过氧化的转录程序，来限制顺铂诱导的铁死亡；另一方面，它通过激活RNF168–H2AX泛素化轴以促进修复因子的募集，从而增强DDR。
基于这些机制认识以及先前关于水凝胶局部给药在肿瘤学中的应用，作者开发了一种创新的基于水凝胶的药物递送系统。该系统利用羧基-金属配位和主客体相互作用，共同封装PRMT6/USP7抑制剂与顺铂，提供了一种双靶向治疗策略。通过同时增加铁死亡压力并限制DNA修复能力，该策略为克服铂类耐药提供了一种合理且具有转化前景的治疗途径。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01672-2
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