Molecular Cancer: NAMPT-ETC轴是一种潜在的黑色素瘤治疗方法

恶性黑色素瘤是最致命的皮肤癌，约50%的肿瘤携带BRAF癌基因的激活突变(V600E/K)。在临床上，BRAFV600E肿瘤可以选择性地被BRAF抑制剂(BRAFi)和MEK抑制剂(Meki)联合使用，短期内具有显著的临床疗效。然而，BRAF/Meki靶向治疗的特点是几乎不可避免地迅速产生治疗耐药。

BRAF/Meki抗性的潜在机制包括遗传和表观遗传改变、信号通路的异常激活、表型可塑性和代谢重排。后者通常依赖于从基于糖酵解的转换到基于氧化磷酸化(OXPHOS)的能量代谢，这是由BRAF药物抑制引发的，这通常伴随着NAD+生物合成的上调。

在临床上，靶向治疗的耐药性可能取决于先前存在的肿瘤细胞亚群的耐药表型(内在耐药)，或者通过从头突变发生，使癌细胞对BRAF/Meki治疗永久耐药(获得性耐药)。在这两种情况下，治疗压力导致“达尔文式”选择耐药肿瘤细胞群，这是患者复发的基础。最近，在接受BRAF/Meki治疗的肿瘤细胞中发生的非遗传的、可逆的适应机制变得明显地促进了临床上难以捉摸的耐药持久细胞的维持。

虽然持续性细胞在停止治疗方案后可以恢复到对药物敏感的表型，但它们可以作为后续持续药物暴露后获得性遗传耐药发展的奠基者。一些证据表明，黑色素瘤持久细胞耐受BRAF/MEK抑制的能力在很大程度上依赖于细胞生物合成过程的重新编程，包括mRNA翻译和/或线粒体能量产生。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02010-1

近日，来自意大利都灵大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“RICTOR/mTORC2 downregulation in BRAFV600E melanoma cells promotes resistance to BRAF/MEK inhibition”的文章，该研究揭示了BRAFV600E黑色素瘤细胞RICTOR/mTORC2下调促进对BRAF/MEK抑制的抵抗。

以BRAF/MEK抑制剂(BRAF/Meki)为基础的靶向治疗BRAF突变的皮肤转移性黑色素瘤(MM)的主要缺点是产生治疗耐药性。本研究的目的是在此背景下评估mTORC2的作用，mTORC2是一种信号复合体，由基本RICTOR亚单位的存在定义，被认为是包括MM在内的几种肿瘤类型的致癌驱动因素。

在分析了癌症基因组图谱MM患者的数据库，以探索总体生存率和分子特征作为肿瘤内RICTOR水平的函数后，研究者调查了BRAFV600E MM细胞系中RICTOR下调对它们对BRAF/Meki反应的影响。

TCGA数据库中黑色素瘤患者数据分析

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02010-1

研究者进行了蛋白质组筛选，以确定受RICTOR表达变化调控的蛋白质，并进行了SeaHorse分析，以评估RICTOR耗竭对线粒体呼吸的影响。将BRAFi与蛋白质组筛选中出现的靶向蛋白质和过程的药物相结合，在体外和体内异种移植环境中对RICTOR缺陷细胞进行了研究。BRAF突变多发性骨髓瘤患者的低RICTOR水平与较差的临床结局相关。

低RICTOR肿瘤的基因集浓缩分析显示了线粒体电子传输链(ETC)能量产生的激活的基因特征。Rictor缺陷的BRAFV600E细胞对BRAF/Meki具有固有的耐受性，并预计在长期药物暴露后对BRAFi产生耐药性。

此外，在药物未成熟的细胞中，研究者观察到BRAFi暴露后不久，RICTOR的表达下降。在RICTOR耗竭的细胞中，线粒体呼吸和烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的表达都被增强，它们的药物抑制恢复了对BRAFi的敏感性。

在BRAFV600E黑色素瘤细胞系中，RICTOR沉默导致NAMPT活性增加

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02010-1

总之，本研究揭示了RICTOR/mTORC2在调节对BRAFi治疗的反应中的重要作用，突出了潜在的治疗途径。特别是，RICTOR蛋白可能作为指导治疗策略的合适生物标记物，而不是经常被提议的本身作为一个可操作的靶点。这些发现强烈强调了基于肿瘤分子图谱的个性化治疗策略的必要性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Luca Ponzone et al. RICTOR/mTORC2 downregulation in BRAFV600E melanoma cells promotes resistance to BRAF/MEK inhibition. Mol Cancer. 2024 May 16;23(1):105. doi: 10.1186/s12943-024-02010-1.