Nat Commun：科学家通过修饰聚糖分子或有望开发出能改善机体免疫反应的新型HIV疫苗

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Single-component multilayered self-assembling protein nanoparticles presenting glycan-trimmed uncleaved prefusion optimized envelope trimers as HIV-1 vaccine candidates”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的HIV疫苗，其或能在临床前测试中显示出明显改善中和病毒的能力，其或许会很快在自愿参加临床试验的健康人群机体中进行测试。

这种新型和独特的疫苗设计能利用微小的蛋白“纳米颗粒”来展示出HIV表面蛋白Env的多个拷贝，从而将自己呈献给免疫系统，就好像真正的HIV病毒颗粒一样，且并不会引起机体HIV感染。能解释其效应的关键创新或许与称之为聚糖（glycans）的灵活的糖分子有关，聚糖通常覆盖在真实病毒的Env上，但在本文的最新设计中，研究人员让其长度缩短了一些；当取得了非常有希望的临床前实验结果后，目前NIH已经同意资助研究人员进行未来的临床试验。

研究者Jiang Zhu博士表示，有了这种设计，我们似乎已经解决了HIV疫苗难以的一大块；联合国HIV/AIDS（UNAIDS）规划署推测，目前全球有3840万名HIV病毒携带者，仅在2021年就有150万新发感染者，除了非常罕见的涉及骨髓移植的病例外，目前HIV的感染并没有有效的治愈手段，患者必须利用抗病毒药物来无限期地控制病毒进展，从而防止其进展为AIDS。HIV使用的防御机制之一就是利用聚糖来保护其最暴露的结构—Env，聚糖是一种简单的链状分子，其是由人类细胞所制造能执行多种基本的功能，Env含有聚糖会自动固定的位点，因此当其在人类宿主细胞内时，其最终就会被聚糖所覆盖。

科学家通过修饰聚糖分子或有望开发出能改善机体免疫反应的新型HIV疫苗。

图片来源：Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-37742-z

抗体分子很难抓住聚糖，而且任何被聚糖所包裹的东西在宿主机体的免疫系统看来都像是一个外来入侵者；同时，Env蛋白会留下一些不太关键、更容易发生突变的部分来被聚糖所覆盖，这就能无害地转移大部分的抗体反应。尽管在疫苗中所使用的Env蛋白上呈现聚糖的最佳方式是研究人员激烈讨论的话题，但研究者Zhu等人将该疫苗的设计推向了一个独特的方向，并不是像一些设计那样通过移除聚糖或给其添加非聚糖的区域，而是简单地缩短其长度，研究者给出的理由是，这就能通过减少无聚糖区域与聚糖密集区的对比从而来降低其被“诱骗”的能力，同时也会使得病毒上的脆弱位点更容易被抗体所接触，研究者怀疑，那些能利用聚糖来攻击Env的理想抗体仍然能够抓住被修剪过的聚糖。

研究人员设计实验来检测其预测，通过进行动物研究，结果揭示了抗体或许与Env上的关键脆弱弱点能更好地进行结合，而与诱饵位点的结合更少；此外，在已经接种的动物模型中，相比非修剪的聚糖版本而言，修剪过的聚糖版本的疫苗会诱发更加强烈的病毒中和抗体反应。比如，在一项小鼠的测试中，8个已经免疫的动物模型中有7个产生了强大的中和性抗体反应，而非聚糖修饰版本的8个动物模型中只有1个，因此，聚糖修饰后的差异非常惊人。这段研究之旅或许还延伸到了实验室之外，并进入了产品开发领域，而作为这一先进疫苗平台技术的独家授权方，Uvax生物公司正在完成两项候选疫苗的GMP生产，即野生型Uvax-1197和修剪过的聚糖Uvax-1107。

在NIAID支持的临床试验之前，研究者Zhu及其同时还会进一步进行实验来证实特定的抗体、Env结合位点、聚糖相互作用和其它疫苗成分，而这些都是在新型候选疫苗的开发中需要进行测试的。综上，本文研究结果或为后期科学家们开发新型HIV-1疫苗提供了新的研究基础和参考。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhang, YN., Paynter, J., Antanasijevic, A. et al. Single-component multilayered self-assembling protein nanoparticles presenting glycan-trimmed uncleaved prefusion optimized envelope trimers as HIV-1 vaccine candidates. Nat Commun 14, 1985 (2023). doi：10.1038/s41467-023-37742-z