Nat Genet：识别出引发人类心律失常特殊疾病的新型遗传风险因素

布鲁格达氏症候群(Brs，Brugada syndrome)是一种在年轻成年人群中发生的与猝死有关的心率失常疾病，除了编码心脏钠离子通道NaV1.5的SCN5A外，目前研究人员在很大程度上并不清楚该疾病发生所涉及的易感基因。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility”的研究报告中，来自法国南特大学等机构的科学家们通过研究识别出了与布鲁格达氏症候群相关的10个新型的遗传区域，相关研究结果或许扩大了预测性风险评分的可能性，并为进行治疗性研究提供了新的研究靶点。

科学家识别出引发人类心律失常特殊疾病的新型遗传风险因素。

图片来源： Nature Genetics (2022). DOI: 10.1038/s41588-021-01007-6

研究者George说道，在这项研究工作之前，研究人员通过全基因组研究仅识别出了两个基因组区域与布鲁格达氏症候群的发生有关，来自这项最新研究的数据将这一数字扩增到了12个区域（共21个遗传信号），从而就能帮助更好地解释该疾病发生的风险，同时这些研究结果还能为用于评估个体疾病风险的多基因风险评分提供一定的基础。

布鲁格达氏症候群是一种特殊的遗传性疾病，其主要特点表现为危及患者生命不规则心脏跳动，大约20%的病例都会出现一种介导心脏跳动的编码心脏钠离子通道的基因的罕见遗传突变，而其他病例所涉及的易感基因，目前研究人员大多数都不清楚。为了确定新的易感基因，科学家们对来自12个国家近3000名无血缘关系的布鲁格达氏症候群患者进行研究，建立了一个大型数据库，随后研究人员进行了全基因组关联性研究，并将结果与1万名未患布鲁格达氏症候群的个体的研究结果进行对比，随后他们发现了10个新型的遗传区域，其包含了与布鲁格达氏症候群相关的21个不同的遗传标志物。

其中很多区域都位于3号染色体上，包含能编码两种钠离子通道SCN5A和SCN10A的基因，此外，其它的遗传区域还包括多个基因编码的心脏发育转录因子，这或许就表明，通过转录对这些钠离子通道的调节或许是布鲁格达氏症候群发病的重要机制。随后研究人员利用CRSIPR-Cas9基因编辑技术在人类细胞中敲除了一种重要的心脏微管基因MAPRE2，结果发现，该基因对于稳定心肌细胞中的微管网络至关重要，而心肌细胞则是收缩并控制心脏跳动的特殊细胞，当MAPRE2缺失时，心肌细胞中的钠离子通道就会变得不那么活跃。

这项研究所揭示的大量遗传学关联表明，布鲁格达氏症候群或许拥有一种非常复杂的起源，这项研究还进一步支持了一种观点，即布鲁格达氏症候群或许并不是一种简单的单基因疾病，而是一种在遗传上复杂的心律失常易感性疾病。此外，本文研究分析结果也表明，布鲁格达氏症候群的多基因风险评分或许有助于帮助量化其它心律失常情况下的个体心脏猝死风险。

综上，本文研究结果扩大了科学家们理解布鲁格达氏症候群发生的遗传结构，同时提供了新的视角和思路来帮助分析该疾病发生背后的分子基础和机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Barc, J., Tadros, R., Glinge, C. et al. Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility. Nat Genet 54, 232–239 (2022).doi：10.1038/s41588-021-01007-6