Nat Commun：核酸结合蛋白SFPQ通过促进组蛋白H1表达抑制EB病毒裂解再激活

eb病毒(EBV)是一种γ-疱疹病毒，持续感染全球95%以上的成人。EBV可导致多发性b细胞淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌。到目前为止，每年有超过20万例癌症病例。EBV引起传染性单核细胞增多症，是多发性硬化症的诱因。为了实现终身感染，EBV使用双相生命周期，依赖于长寿命记忆b细胞库的定植。虽然环境触发因素可以诱导潜伏期的再激活，包括记忆细胞分化为浆细胞，但调节病毒裂解开关的机制仍然不完全清楚。阐明这些相互作用是特别有趣的，因为这些机制可能被用于裂解诱导治疗策略，以靶向含有潜伏EBV基因组的癌细胞。

EBV生命周期的一个关键方面仍然知之甚少，那就是维持EBV基因组处于静止状态的宿主因子套件。DNA甲基化在调节EBV潜伏期和裂解再激活中起作用。组蛋白在维持疱疹病毒潜伏期的基因组调控中增加了一个关键的附加层。例如，组蛋白H3装载者CAF1和ATRX各自在抑制裂解再激活中发挥重要作用。然而，连接体H1组蛋白的潜在作用，结合核小体核心颗粒DNA进入和退出位点，在核小体稳定和高阶染色质结构和紧致中起主要作用，在疱疹病毒潜伏期的背景下仍有待研究。

宿主转录因子通过直接作用于病毒基因表达或通过调控对潜伏期重要的宿主因子进一步调控EBV潜伏期。一类有趣的dna结合蛋白是果蝇行为/人类剪接(DBHS)蛋白。这些蛋白质是专性二聚体，其核酸结合能力使它们能够在核DNA和RNA过程之间起分子桥梁的作用。

DBHS家族成员剪接因子脯氨酸和谷氨酰胺丰富(SFPQ，也称为PSF)已被确定为转录和RNA加工的多功能调节因子。SFPQ作为二聚体蛋白复合体的一部分，依赖于其卷曲的结构域，它可以根据功能背景形成同源或异源二聚体然而，几乎所有基于病毒的研究都集中在RNA病毒感染背景下的SFPQ。尽管它在核酸生物学中具有多种功能，但SFPQ在EBV潜伏期中的作用尚未得到研究。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48333-x              

近日，来自美国布里格姆妇女医院医学部传染病科的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“The nucleic acid binding protein SFPQ represses EBV lytic reactivation by promoting histone H1 expression”的文章，该研究揭示了SFPQ是H1表达和EBV潜伏期的主要调节因子，因此阻断SFPQ/DNA相互作用的小分子或靶向SFPQ进行蛋白酶体周转的蛋白质降解物可能是治疗eb病毒相关淋巴瘤和癌的方法。

eb病毒(EBV)采用潜伏期和裂解性再激活的两阶段生命周期，感染全球95%以上的成年人。尽管它在EBV持续性和肿瘤发生中起着核心作用，但关于EBV潜伏期是如何维持的仍不清楚。

SFPQ抑制EBV裂解再激活

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48333-x  

研究者使用人类全基因组CRISPR/Cas9筛选来鉴定核蛋白SFPQ对潜伏期至关重要。SFPQ支持连接蛋白H1的表达，该蛋白稳定核小体并调节核结构，但先前未涉及EBV基因调控。H1占据潜伏EBV基因组，包括直接早期基因BZLF1启动子。重新激活后，SFPQ被隔离到亚核点，EBV基因组H1占用减少。强制H1表达阻断了SFPQ敲除后EBV的再激活，证实了它是SFPQ下游的必要条件。SFPQ敲除触发B细胞和上皮细胞中EBV的再激活，以及B细胞中卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒的再激活，提示保守的γ -疱疹病毒作用。这些发现强调SFPQ是H1表达和EBV潜伏期的主要调节因子。

SFPQ和H1在抑制EBV裂解再激活中的作用模型图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48333-x  

综上所述，本研究发现SFPQ和连接蛋白H1都是EBV潜伏期所必需的，SFPQ支持H1的表达，H1在潜伏期占据EBV基因组的关键区域。在EBV裂解再激活后，SFPQ被隔离在亚核点上，这与整体H1表达和基因组占用减少有关。该数据表明，阻断SFPQ/DNA相互作用的小分子或靶向SFPQ进行蛋白酶体周转的蛋白质降解物可能是治疗ebv相关淋巴瘤和癌的有趣方法。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Laura A. Murray-Nerger et al. The nucleic acid binding protein SFPQ represses EBV lytic reactivation by promoting histone H1 expression. Nat Commun. 2024 May 16;15(1):4156. doi: 10.1038/s41467-024-48333-x.