PNAS：降血压药氯沙坦有望预防免疫疗法诱导胶质母细胞瘤患者中出现的脑水肿

胶质母细胞瘤是一种最致命的原发性脑瘤类型。胶质母细胞瘤患者可能会从称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物中获益。免疫检查点抑制剂可刺激对抗癌细胞的免疫反应。然而，这些患者在治疗过程中也可能出现脑部肿胀，即脑水肿（cerebral edema）。

目前，脑水肿由类固醇控制，而类固醇具有高度的免疫抑制作用，因此与免疫疗法的益处相抵触。因此，迫切需要安全地控制脑水肿而不引起免疫抑制的新药物。

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）的研究人员发现降血压药氯沙坦（losartan）可以防止免疫疗法引起的脑水肿。这些发现表明服用氯沙坦可能允许患者继续接受免疫检查点抑制剂，而不会在大脑中出现不良反应。相关研究结果于2023年2月1日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Losartan controls immune checkpoint blocker-induced edema and improves survival in glioblastoma mouse models”。

通过使用癌症小鼠模型、单细胞RNA测序、免疫细胞阻断研究和对患者成像扫描的分析，这些作者证实了免疫疗法引起的脑水肿是由一种破坏血瘤屏障的炎症反应导致的，这是脑癌中发生的一种血脑屏障的改变。

这种炎症反应涉及基质金属蛋白酶14（MMP-14）和基质金属蛋白酶15（MMP-15），它们存在于肿瘤相关血管的内壁细胞中，并诱导血管渗漏以引起脑水肿。他们的实验显示氯沙坦可以通过减少这些酶的表达来预防免疫疗法相关的脑水肿。

氯沙坦在肿瘤环境中还具有许多其他有益的影响，能增强身体的抗肿瘤免疫反应。

与一种免疫检查点抑制剂相结合，氯沙坦改善了胶质母细胞瘤小鼠模型的存活率，治愈了20%的小鼠，当与涉及手术后化疗的标准护理相结合时，这一比例增加到40%。

免疫检查点点阻断增加胶质母细胞瘤中的血管渗漏，诱发脑水肿。图片来自PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2219199120。

论文共同通讯作者、麻省总医院的Rakesh K. Jain博士说，“脑水肿本身就是胶质母细胞瘤等原发性脑肿瘤的一个标志。在胶质母细胞瘤患者中，我们发现免疫检查点阻断平均使脑水肿增加约20%。这不仅对患者的神经系统不利，甚至可能是致命的。大多数出现脑水肿的患者接受类固醇以减少脑部肿胀；然而，这些药物具有高度的免疫抑制性，从而抵消了免疫疗法的效果。因此，我们确定了一种可行的控制脑水肿的药物选择，它解决了免疫疗法引起的脑水肿的基本机制，也使肿瘤微环境对免疫检查点阻断疗法敏感。”

Jain指出，由于氯沙坦是安全、有效和负担得起的，它可以随时与免疫疗法一起开给胶质母细胞瘤患者。

在他们之前于2020年发表在PNAS期刊上的一种确定免疫疗法反应的生物标志物的方法（PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2002806117）基础上，这些作者还确定了肿瘤环境中可能预测哪些患者最有可能从这种组合治疗中获益的因素。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Meenal Datta et al. Losartan controls immune checkpoint blocker-induced edema and improves survival in glioblastoma mouse models. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2219199120.