JITC：冷冻消融“加热”肿瘤！上海市胸科医院/中科院团队揭示增效肺癌免疫治疗的新策略

近日，上海交通大学附属胸科医院孙加源、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊共同发表最新研究成果，首次揭示冷冻消融（cryoablation）可通过STING依赖性I型干扰素（IFN）信号通路，正向调节非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤局部和全身的免疫微环境，从而与现有肺癌免疫治疗实现协同增效[1]。

论文首页截图

作为癌症局部治疗手段——消融中的一种，冷冻消融既可用于早期可手术NSCLC，也能用于转移性晚期患者的治疗，它的原理用两个字概括那就是“速冻”，即用经皮穿刺针向肿瘤部位快速注入氮气、氩气等气体，瞬间营造零下140度以下的低温来杀死癌细胞。

在免疫治疗时代，这些被冷冻消融干掉的癌细胞和组织，可就是绝佳的新抗原来源了，而且冷冻消融微创的特点，也使其非常适合参与联合治疗。但冷冻消融能不能用，不能只看理论上的可能性，还得通过研究来确证协同增效作用，而此前的同类研究[2-3]尚未涉及NSCLC这个大Boss。

上海市胸科医院/中科院团队首先分析了接受冷冻消融的早期NSCLC患者外周血样，发现在冷冻消融有效局部控制患者肿瘤后，CD8+T细胞占比和IL-2/11/29等多种炎症标志物均显著上升，同时多数患者血样中可观察到Foxp3+调节性T细胞（Treg）的显著减少；且小鼠实验中，冷冻消融还触发了“远隔效应”（abscopal effect），杀伤了小鼠对侧肺的肿瘤。

冷冻消融可有效控制人类患者肿瘤增殖，并在小鼠实验中实现远隔效应

上述发现特别是远隔效应被触发，意味着冷冻消融的免疫调节作用很可能不局限于肿瘤局部，例如小鼠对侧肺肿瘤也存在相似的炎症相关信号通路上调，例如IFN-α/β/γ水平显著上调，它们各自调控的炎症和免疫通路也都显著富集；浸润增多的免疫细胞，则主要是NK细胞和CD8+T细胞（主要为IFN-γ+或TNF-α+CD8+TILs），肿瘤中的PD-L1表达也上调了。

研究者们进一步专门分离了免疫细胞，并进行单细胞测序和基因集富集分析，证实与假处理对照组相比，冷冻消融组小鼠肿瘤内浸润的CD8+T细胞，会在分化过程中的关键阶段受到STING依赖性I型干扰素信号的显著影响，使效应CD8+T细胞占比相对上升；而增多的I型干扰素，则是由受冷冻消融调控的单核细胞和树突状细胞等髓系细胞产生的。

冷冻消融可调控肿瘤相关髓系细胞，激活STING依赖性I型干扰素信号

单独使用就有这么明确的免疫调节效应，冷冻消融在接下来的动物实验中，能够增效PD-1抑制剂、更好地抑癌并延长小鼠生存期也就顺理成章了，研究者们还基于这些发现，初步尝试用冷冻消融+PD-1抑制剂联合方案治疗了6例不可手术NSCLC患者（均为初治），使4例患者达到客观缓解，且肿瘤活检样本中也可见CD8+T细胞浸润的显著增多。

冷冻消融+PD-1抑制剂联合方案治疗不可手术NSCLC的初步成果

6例患者就有4例缓解，66.7%的客观缓解率（ORR）确实相当好看了，而且在临床实践中，“不可手术NSCLC”可是同时包括了晚期和早期患者，或许安全微创的冷冻消融不只能助力晚期NSCLC免疫治疗，还能帮一把早期免疫新辅助/辅助治疗，带来更多的治愈希望。就算不展望那么美好的未来，用冷冻把肿瘤微环境“冻热”也够有趣了，对吧？

参考文献：

[1]Gu C, Wang X, Wang K, et al. Cryoablation triggers type I interferon-dependent antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy in lung cancer[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(1): e008386.

[2]Benzon B, Glavaris S A, Simons B W, et al. Combining immune check-point blockade and cryoablation in an immunocompetent hormone sensitive murine model of prostate cancer[J]. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2018, 21(1): 126-136.

[3]Zhu C, Lin S, Liang J, et al. PD-1 blockade enhances the anti-tumor immune response induced by cryoablation in a murine model of renal cell carcinoma[J]. Cryobiology, 2019, 87: 86-90.