Nature Aging：武汉大学伍兵团队揭示了年龄相关胸腺退化的机制——METTL3通过调控铁死亡影响胸腺细胞发育和胸腺退化

武汉大学伍兵团队在 Nature 子刊 Nature Aging 上发表了题为：METTL3 governs thymocyte development and thymic involution by regulating ferroptosis 的研究论文。

该研究揭示了年龄相关胸腺退化的调控机制——METTL3通过调控铁死亡影响胸腺细胞发育和胸腺退化，并进一步确定了恢复胸腺功能的潜在策略。

胸腺对T细胞的正常发育和成熟至关重要。T细胞前体起源于骨髓，迁移到胸腺并经历连续的多步骤分化。简而言之，CD4^- CD8^- 双阴性（DN）胸腺细胞可分为DN1-DN4阶段，通过可变多样性连接重排重组获得CD3和Pre-TCR的表达。它们在获得CD8表达后转变为未成熟的单阳性（ISP）细胞阶段，随后从构成大多数胸腺细胞的CD4⁺ CD8⁺双阳性（DP） T细胞转变为CD4⁺或CD8⁺ 单阳性（SP）T细胞阶段。值得注意的是，只有一小部分双阳性胸腺细胞通过TCR选择过程存活并成为成熟的T细胞。衰老也触发胸腺细胞在胸腺退化过程中的细胞死亡，这提示了衰老与胸腺细胞存活之间的关系。

越来越多的证据表明，为了实现T细胞的成熟，胸腺细胞的死亡必须受到严格调控。目前关于双阳性细胞存活的许多知识是通过研究凋亡过程获得的。此外，衰老过程中双阳性细胞的失调死亡常导致自身免疫、肿瘤发生和免疫缺陷。许多其他的受控细胞死亡途径，包括程序性坏死、细胞焦亡、自噬和铁死亡，因其在控制T细胞反应中的广泛而多样的功能而引起了人们的极大兴趣。尽管如此，在感染和细胞应激下，多种细胞死亡途径参与了不同胸腺细胞亚群的发育。然而，在年龄相关胸腺退化过程中，特定的细胞死亡途径如何促进胸腺细胞发育尚不清楚。

铁死亡是一种新近发现的铁依赖的细胞受控死亡形式，涉及许多生物学过程，特别是在癌症发生和组织稳态中。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）是清除脂质过氧化物的关键酶，GPX4活性受损导致线粒体收缩、活性氧（ROS）和脂质过氧化物积累，从而驱动铁死亡。

有趣的是，铁死亡相关的铁代谢和活性氧参与了衰老过程中观察到的有害细胞效应。此外，氧化应激可诱导胸腺细胞衰老，这与胸腺退化有关。另一方面，抗氧化活性减轻氧化损伤，促进胸腺寿命。

尽管靶向铁死亡已被用于治疗衰老相关疾病，例如神经退行性疾病，但铁死亡是否是年龄相关的胸腺退化的隐藏罪魁祸首，尚不清楚。因此，尽管在多种生理和病理条件下对铁死亡进行了广泛研究，但铁死亡是否以及如何调节胸腺细胞的发育或衰老仍未得到解决。

在这项最新研究中，研究团队揭示了衰老相关胸腺退化的分子机制，该研究发现，CD4⁺ CD8⁺双阳性（DP）胸腺细胞在老年小鼠胸腺退化过程中获得了衰老的特征，而在年轻小鼠DP细胞中富集的m⁶A甲基转移酶样蛋白3 （METTL3）的表达随着年龄的增长而下降。通过在T细胞中条件性敲除METTL3，研究团队揭示了METTL3在DP细胞存活中的关键作用，以及通GPX4阻止铁死亡信号传导来抑制DP胸腺细胞的衰老特征。从机制上来说，METTL3在翻译水平上维持GPX4，而不依赖其甲基转移酶活性。

此外，该研究还发现，通过铁死亡抑制剂Ferrostain-1来抑制铁死亡，可以促进DP细胞的存活并减轻DP胸腺细胞的衰老特征。这些发现揭示了METTL3调节的铁死亡在胸腺退化中的作用，并确定了恢复胸腺功能的潜在策略。

METTL3在调节胸腺细胞存活和衰老中的作用示意图

总的来说，该研究揭示了年龄相关胸腺退化的调控机制——METTL3通过调控铁死亡影响胸腺细胞发育和胸腺退化，并进一步确定了恢复胸腺功能的潜在策略。