《自然·代谢》：找到动员“减肥细胞”的方法！科学家发现部分棕色脂肪细胞不产热的机制，并找到让它们积极消耗热量的方法

美国新墨西哥大学健康科学中心的Meilian Liu及其同事们，找到了将低产热棕色脂肪细胞“唤醒”的方法。

他们发现，棕色脂肪内富含转录因子JunB的脂肪细胞表现出较低的产热能力，且在高脂饮食诱导的肥胖下数量增加。使脂肪细胞中JunB的耗竭，能够增加产热棕色脂肪细胞的占比，提高能量消耗，防止饮食引起的肥胖和胰岛素抵抗。

文章于近日发表在《自然·代谢》期刊上。

论文首页截图

转录因子JunB在多种生理过程中起关键作用，包括胎盘形成、骨形成、细胞增殖、炎症和皮肤稳态等。在这项研究中，Meilian Liu等人根据已有线索探索脂肪产热机制时，意外寻到了JunB的身影。

之前的研究表明，哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）能够调节棕色脂肪和白色脂肪的产热功能。在挖掘mTORC1下游的胞内信号通路时，研究者们发现蛋白质JunB的表达情况受mTORC1活性的影响，mTORC1失活时JunB表达被抑制，暗示JunB在调节脂肪细胞功能代谢中具有潜在作用。

于是，研究者们对JunB展开调查。

结果显示，JunB的表达水平与人体颈部深层脂肪的产热标志物UCP1、PGC-1α表达呈负相关，与脂肪量/体重指数呈正相关。在小鼠中亦是如此。

此外他们利用小鼠实验发现，相比于白色脂肪，JunB在棕色脂肪中选择性表达。更重要的是，高脂饮食喂养可以通过引起与肥胖相关的促炎状态，明显增加小鼠棕色脂肪中表达JunB的脂肪细胞数量，在高脂饮食喂养4周时间后占比由8.7%增至24.9%。

看来，JunB与肥胖脱不了关系。

高脂饮食使棕色脂肪中表达JunB的脂肪细胞大大增加

要知道，棕色脂肪的产热能力对维持能量平衡和预防肥胖具有潜在重要性，激活和增强棕色脂肪的产热功能是一个有希望的抗肥胖策略。JunB究竟是怎样对棕色脂肪动手动脚的呢？

基于基因表达特征，研究者们发现，JunB缺失能够诱导低产热棕色脂肪细胞向高产热棕色脂肪细胞的转化。与正常表达JunB的棕色脂肪相比，JunB耗竭的棕色脂肪中的高产热脂肪细胞占比从5.8%增加到19.5%，低产热脂肪细胞占比从45.3%减少到30.0%，处于过渡态的中等产热脂肪细胞占比几乎没有差异。

从机制上讲，JunB依赖于PGC-1α–ERRα通路参与调控棕色脂肪细胞的产热。具体而言，PGC-1α需要与雌激素相关受体α（ERRα）合作来促进脂肪细胞产热，但是JunB作为转录因子，能够通过结合并作用于ERRα的启动子，抑制EERα的表达，从而干扰PGC-1α下游的信号通路。

JunB敲除后棕色脂肪细胞亚群的占比发生改变

当特异性敲除脂肪组织的JunB时，小鼠脂肪产热能力增强，常温环境下总体能量消耗增加，低温环境下更加明显，且核心体温升高；小鼠高产热棕色脂肪特征更加明显，表现为产热标志物表达水平增加、富含线粒体的脂肪细胞数量增加。

在高脂饮食下，相较于野生型小鼠，脂肪组织特异性缺失JunB的小鼠体重、脂肪质量增长幅度减少，胰岛素耐受和肝脂肪变性得到改善。

JunB缺失的小鼠代谢得到改善

总之，Meilian Liu等人发现JunB在调控脂肪细胞产热能力方面起着关键作用，介导低产热和高产热脂肪细胞的相互转化，其在人类颈部脂肪中的表达水平与体重指数相关。

在人类和啮齿类动物中，棕色脂肪已被证明对心脏代谢健康有积极影响，是治疗肥胖及其相关疾病的一个重要研究领域。这项研究揭示JunB或可作为靶点，为肥胖、炎症及其相关疾病的治疗和干预提供新的见解。